作者：admin发布时间：2010-04-25 07:28浏览：
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(一)发病原因
人类白血病的确切病因至今未明。许多因素被认为和白血病发生有关。病毒可能是主要因素，此外尚有电离辐射、化学毒物或药物、遗传因素等。
1.病毒 已证实鸡、小鼠、猫、牛和长臂猿等动物的自发性白血病组织中可分离出白血病病毒，为一种反转录病毒，在电镜下大多呈C型。人类白血病的病毒病因研究已有数十年历史，但至今只有成人T细胞白血病肯定是由病毒引起的。1976年日本高月清首先报道成人T细胞白血病或淋巴瘤(ATL)，以后的流行病学调查，发现在日本西南部、加勒比海区域及中部非洲为高发流行区。1980年在ATL，细胞系中发现ATL相关抗原，并在电镜下发现了病毒颗粒。美国Gallo和日本的日昭赖夫分别从病人培养细胞株中分离出C形反转录RNA病毒，分别命名为HTLV-Ⅰ和ATLV，以后证实二者是一致的。这是对人类白血病病毒病因研究的重大贡献。ATL高发区也是HTLV-Ⅰ感染的高发区。HTLV-Ⅰ具有传染性，可通过乳汁母婴传播，通过性交和输血传播。其他病毒如HTLV-Ⅱ和毛细胞白血病，EB病毒和ALL-L3亚型的关系尚未完全肯定。其他类型白血病尚无法证实其病毒病因，并不具有传染性。
2.电离辐射 电离辐射有致白血病作用，其作用与放射剂量大小和照射部位有关。一次大剂量或多次小剂量照射均有致白血病作用。全身照射，特别是骨髓受到照射，可致骨髓抑制和免疫抑制，照射后数月仍可观察到染色体的断裂和畸变。1945年日本广岛和长崎遭原子弹袭击后幸存者中发生白血病数较未辐射地区高30倍和17倍。放射治疗强直性脊柱炎和32P治疗真性红细胞增多症，白血病发生率均较对照组为高。据我国1950～1980年调查，临床X线工作者白血病发病率9.61/10万(标化率9.67/10万)，而其他医务人员为2.74/10万(标化率2.77/10万)。放射可诱发急性非淋巴细胞白血病(ANLL)、急性淋巴细胞白血病(ALL)和慢性粒细胞白血病(CML)，并且发病前常有一段骨髓抑制期，其潜伏期为2～16年。诊断性照射是否会致白血病尚无确切的根据，但孕妇胎内照射可增加出生后婴儿发生白血病的危险性。
3.化学物质 苯致白血病作用比较肯定。苯致急性白血病以急粒和红白血病为主。苯致慢性白血病主要为CML。烷化剂和细胞毒药物可致继发性白血病也较肯定。多数继发性白血病是发生在原有淋巴系统恶性肿瘤和易产生免疫缺陷的恶性肿瘤经长期烷化剂治疗后发生，发病间隔2～8年。化疗引起的继发性白血病以ANLL为主，且发病前常有一个全血细胞减少期。近年来国内陆续报道乙双吗啉致继发性白血病近百例，该药用于治疗银屑病，是一种极强的致染色体畸变物质。服乙双吗啉后1～7年发生白血病。
4.遗传因素 某些白血病发病与遗传因素有关。单卵双胎如一人患白血病，另一人患白血病的机会为20%。家族性白血病占白血病例总数0.7%，偶见先天性白血病。某些遗传性疾病常伴较高的白血病发病率，包括Down、Bloom、Klinefelter、Fanconi和Wiskott-Aldrich综合征等，如Down综合征，急性白血病发生率比一般人群高20倍。上述多数遗传性疾患具有染色体畸变和断裂，但极大多数白血病不是遗传性疾病。
(二)发病机制
白血病起源于骨髓单个造血祖细胞或干细胞的恶性变，随后恶性的细胞(克隆)进行复制和扩增。此种恶变细胞最显著的特点为成熟障碍，ALL在原幼淋巴细胞后的水平，ANLL在原粒及早幼粒细胞后的水平丧失分化成熟能力。这种过度增殖而不能分化成熟的白血病细胞在骨髓大量堆积，造成骨髓压增加，窦样隙屏障破裂，使不成熟的白血病细胞进入周围血。白血病细胞也可经循环至组织，并保持继续增殖的能力，造成脏器组织的白血病浸润。
白血病由一个造血祖细胞或干细胞恶变而来的理由为：①几乎所有ALL的白血病细胞均有免疫球蛋白(Ig)或T细胞受体(TCR)基因重排的克隆表达;②同一病人的所有白血病细胞具有同样的细胞遗传学异常、6-磷酸葡萄糖脱氢酶(G-6PD)同工酶型及免疫表型;③多数获完全缓解(CR)的病人复发时，其白血病细胞基因型及表型再现诊断时的克隆。造血细胞发生白血病变的机制仍不清楚，某些染色体的异常与白血病的发生有直接关系，染色体的断裂和易位可使癌基因的位置发生移动和被激活，染色体内基因结构的改变可直接引起细胞发生突变。白血病细胞染色体重排对细胞癌基因结构或调节发生改变，使基因产物发生质和量的改变，后者可能和白血病的发生和维持有一定关系。如APL(M3)伴t(15;17)，使位于17号染色体长臂上的RARα基因与位于15号染色体长臂上的早幼粒细胞白血病基因(PML)发生融合，产生融合受体PML-RARα，这是APL发病和全反式维A酸治疗有效的分子基础。t(9;22)产生异常的酪氨酸激酶蛋白，t(8;14)产生生长调节蛋白(myc)的过度表达，t(1;19)形成一个新的DNA结合蛋白，这些都可能与白血病发生有联系。
白血病细胞大量增殖和正常造血细胞抑制的确切机制尚未确定，但生长因子、正常和白血病细胞的生长因子受体，以及生长因子受体的反应性对二类细胞的增殖和抑制有重要作用。生长因子受体或从细胞膜传至细胞核的生长因子转录信号，均有白血病细胞表达的癌基因所编码。有人观察到白血病细胞可产生集落刺激因子(CSF)，此可能和白血病细胞无限增殖有关;几种正常的CSF在体外对白血病克隆细胞均有刺激作用;周围血红细胞、血小板减少，骨髓中白血病细胞占绝对优势是急性白血病常见的血液学特征，推测由于正常造血干细胞被白血病细胞排挤所致，但部分病人骨髓增生低下，难以用白血病细胞排挤解释，认为是白血病细胞通过细胞介导或体液机制抑制正常造血细胞。后证实白血病细胞浸出物或培养基中有一种抑制性活性物质，特异性地抑制处于DNA合成期的正常祖细胞集落形成单位(CFU-C);多种淋巴细胞白血病的白血病细胞表面有大量白细胞介素2受体(IL-2R)，其可能作为封闭因子阻断IL-2与正常活化的淋巴细胞结合，影响正常淋巴细胞的活性及淋巴因子的释放，从而有利于白血病细胞的增殖。
老年急性白血病多数缓慢起病，逐步进展，以乏力、面色苍白、食欲不佳、劳动后气急等为主;也可以淋巴结、肝大、脾大或关节疼痛而起病;有的反复出现类似“感冒”症状，有的病人因皮肤紫癜或拔牙后出血难止而就医才发现。由于白血病细胞在全身各系统浸润的程度和先后不同，每个患者的起病方式或首见症状各不相同，主要临床表现可归纳为因正常造血细胞减少引起的症状，包括感染和发热、贫血、出血等以及因白血病细胞浸润全身各系统、各脏器所引起的临床表现，简述如下。
1.感染与发热 半数的病人以发热为早期表现，热型不定，少有寒战，出汗较多。虽然白血病本身可以发热，但较高发热往往提示有继发感染，但不少患者感染灶不易发现。感染可发生在各个部位，例如以口腔炎、牙龈炎、咽喉炎最常见，可发生溃疡或坏死。肺部感染、肛周炎、肛旁脓肿亦常见，严重时可致败血症或菌血症。最常见的致病菌为革兰氏阴性杆菌，如肺炎克雷白菌、绿脓杆菌、产气杆菌等，其他有金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、粪链球菌等。曾长期应用抗生素者，可出现真菌感染，如念珠菌、曲菌、隐球菌等。病人免疫功能缺陷后可致病毒感染，如带状疱疹等，偶见卡氏肺束虫病。
2.出血 是老年急性白血病常见症状之一，以皮肤淤点、淤斑、鼻出血、牙龈出血多见。眼底、视网膜出血致视力障碍也较常见，常与其他部位出血同时发生，可为颅内出血先兆。颅内出血时有头痛、呕吐、瞳孔不对称，甚至昏迷而死亡。耳内出血可有前庭功能紊乱和耳蜗功能障碍，临床表现有眩晕、恶心、耳鸣、重听、行走倾跌等。胃肠道出血时可发生大量呕吐或便血。血小板减少是出血的主要原因，但血小板功能异常，凝血因子减少、白血病细胞浸润和感染毒素对血管的损伤以及老年人的动脉血管硬化变脆，也可能是引起出血的因素。
3.贫血 几乎所有患者早期即有贫血症状，随病情进展而加重。临床所见苍白、乏力、心悸、活动后气促及水肿等均与贫血有关。半数病人就诊时已有重度贫血，主要由于正常红细胞生成减少。此外，无效红细胞生成、溶血及失血等因素也有关系。
4.浸润表现
(1)淋巴结肿大：大多数急淋及约有半数急粒白血病有淋巴结肿大，一般自豌豆至樱桃大小，质地中等坚硬，互不粘连，也无触痛。全身广泛淋巴结肿大也可发生于急淋白血病，但不如慢淋显著，偶有肿大淋巴结累及深部组织，纵隔淋巴结肿大常见于T细胞急淋白血病。
(2)肝脾肿大：白血病浸润最多发生在肝和脾脏，临床上肝脾肿大以急淋最为显著，但大多不超过肋缘下4cm，个别脾大可达脐下。肝脾质地可中等硬度，表面光滑，触疼不明显，肝浸润虽多见但临床上常无肝功能损害。在病程中脾髓可迅速增大，以致发生梗死和自发性破裂。肝脾肿大均随病情恶化而迅速发展，可用以预测病情演变。
(3)骨骼和关节：病人常有胸骨下端局部压痛，提示骨髓腔内白血病细胞过度增生，有助于诊断。关节、骨髓疼痛多见于急淋，以隐痛和酸痛为主。由于骨髓腔内白血病细胞大量增生，压迫和破坏附近骨质引起，偶有剧痛。白血病细胞也可浸润关节，引起关节胀痛往往误诊为“风湿病”。
(4)中枢神经系统：近年来化学治疗使白血病缓解率提高,生存期明显延长。由于一般化疗药物难以通过血-脑脊液屏障，隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能有效被杀灭，此外，脑脊液中叶酸盐较血浆高3倍，也有利于白血病细胞生长，因而引起死中枢神经系统白血病(CNS-L)，并被认为是导致白血病复发的重要因素。CNS-L可发生在疾病各个时期，但多数病人出现症状较晚，常发生在缓解期。急淋多于急粒，白细胞数低于10.0×109/L者较超过50.0×109/L者为少，早期有肝、脾、淋巴结肿大较无肿大者为多，两者差别显著。临床上轻者表现头痛、头晕，重者有呕吐、颈项强直，甚至抽搐、昏迷，但无发热，脑脊液压力增高，脑神经受损可出现视力障碍及面神经麻痹等。
(5)眼部：粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤(granulocytic sarcoma)或绿色瘤(chloroma)常累及骨膜，以眼眶部位最常见，可引起眼球突出、复视或失明。白血病可直接浸润视神经、脉络膜、视网膜等而引起相应的症状。
(6)皮肤及黏膜：特异性皮肤损害在急单较为常见，可表现为弥漫性斑丘疹、局部结节或肿块、全身性脓疱性皮疹和剥脱性皮炎等。非特异性皮肤表现除淤点和淤斑外，尚有荨麻疹、带状疱疹、疱性丘疹、多形性皮肤损害。齿龈肿胀和口腔溃疡在急单为常见;齿龈可极度增生，甚至整个齿部都淹没在肿胀如海绵样齿龈中。
(7)睾丸：睾丸受浸润，出现无痛性肿大，多为一侧，另一侧虽不肿大，但活检时也往往有白血病细胞浸润，是仅次于CNS-L的白血病髓外复发的根源。
此外，白血病可浸润其他各器官、组织，如肺、心、消化道、泌尿系统等均可受累，但并不一定有临床症状。当白血病细胞增殖过高时，尿酸代谢亢进、排泄增加，可发生肾结石，由尿酸结晶和肾结石梗阻可发生肾功能衰竭。
根据临床表现，外周血和骨髓象、急性白血病诊断一般不难。由于白血病类型不同，治疗方案及预后亦不尽相同，因此，诊断成立后，应进一步确定类型。
1.外周血
(1)白细胞：大多数病人白细胞数增多，白血病晚期增高更显著，最高者可超过100×109/L，称为高细胞性白血病。也有不少病人的白细胞计数在正常水平或减少，低者可<1.0×109/L，称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查可见原始细胞或幼稚细胞，一般占30%～90%，甚至高达95%以上。但白细胞不增多型病例血片上原或幼稚细胞较少，而仔细分类或血液离心浓缩涂片才能找到。
(2)红细胞和血红蛋白：病人可有不同程度的贫血，老年人贫血进展稍缓和，多为正色素、正常细胞性贫血，少数病人血片红细胞大小不等和畸形，血中可找到少量幼红细胞。
(3)血小板：大多数降低，约50%的病人血小板低于60×109/L。极早期患者血小板数可能正常或轻度减低，晚期血小板往往极度减低，患者往往有出血时间延长及血块退缩不良。
2.骨髓象 骨髓象具有特征性的诊断价值。绝大多数患者骨髓增生呈极度或明显活跃，极少数低增生性白血病骨髓减低。不论骨髓增生活跃或减低，主要是白血病性的原始(M3型为早幼粒)细胞，一般占非红系细胞的30%～90%。细胞都停滞在原始(M3型为早幼粒)细胞阶段，而较成熟中间型细胞缺如，并残留少量成熟粒细胞，形成所谓“裂孔”现象。正常的幼红细胞和巨核细胞减少。白血病性原始细胞形态常有异常改变，例如胞体较大，核浆比例增加，核的形态异常(如切迹、凹陷、分叶等)，染色质粗糙，排列紊乱，核仁明显等。某些急粒白血病的小原粒细胞类似淋巴母细胞。M6型(红白血病)红系细胞巨幼样改变常与巨幼细胞贫血所见相似。由于细胞形态的不典型，需借助细胞化学才能辨别。Auer小体有助于鉴别急淋和急非淋白血病，急粒白血病细胞浆中较常见Auer小体，急单和急性粒-单核细胞白血病细胞胞质中有时亦可见到，急淋白血病则无Auer小体。由于白血病骨髓细胞数极度增生，骨髓液过度黏稠，可能导致穿刺失败。白血病细胞浸润骨髓程度。各部位并不一致，一次穿刺不一定能获得典型骨髓象，必要时应选择不同部位反复穿刺。
3.细胞化学 主要用于协助形态学、鉴别各类白血病。一般通过过氧化物酶、苏丹黑脂质、非特异性脂酶及其抑制试验，可将粒、单核、淋巴3种白血病加以区别。糖原染色(PAS)除可用于鉴别上述3种细胞外，尚可用于鉴别红白血病(M6型)与巨幼细胞贫血，前者往往呈强阳性反应，后者反应不明显。急粒白血病中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)反应明显降低，而急淋白血病的中性粒细胞碱性磷酸酶反应则增高。
4.免疫学检查 各种单克隆抗体问世，为白血病免疫学分型奠定了基础，提高了白血病诊断的准确性。根据白血病细胞免疫学标志，不仅可将急淋与急非淋白血病区别，而且还可将T细胞和B细胞急淋白血病加以分别。根据MIC分型，单克隆抗体还可将急淋白血病分为若干亚型。
5.染色体改变 应用高分辨染色体分带技术，80%～85%白血病可检查出染色体异常。有一些组型异常具有特异性，例如t(15;17)只见于M3;16号染色体的结构异常最多见于M4嗜酸型及M2;t(8;14)出现于B细胞急淋。
6.粒-单核系祖细胞(CFU-GM)培养 急非淋白血病骨髓CFU-GM集落不生成或生成很少，而集簇数目增多;缓解时集落又恢复生长，复发前集落又减少。因此CFU-GM培养对估计预后，预防复发有一定的意义。
7.血液生化改变 在化疗期间，血清尿酸浓度增高，尿中尿酸排泄量增加，甚至出现尿酸结晶。病人发生DIC时可出现凝血机制障碍。急单白血病血清和尿溶菌酸活性增高，急粒白血病不增高，而急淋白血病常降低。
8.出现中枢神经白血病时，脑脊液白细胞数增多(>0.01×109/L)，蛋白质增多(>450mg/L)，而糖定量减少，脑脊液涂片可找到白血病细胞。
根据病情、临床表现、症状、体征选择做心电图B超、X线、CT、MRI等检查。
1.白细胞不增多性白血病，由于血象中常难找到“幼稚型”细胞，诊断可发生困难，有时易与再生障碍性贫血、原发性血小板减少性紫癜及急性颗粒细胞缺乏症相混淆。此外尚需与骨髓增生异常综合征，某些感染引起的白细胞异常相鉴别。
2.再生障碍性贫血 并发感染不如急性白血病显著，出血倾向可能较轻;肝、脾或淋巴结肿大极少见;反复血液或骨髓检查未找到“幼稚型”细胞可得明显结论。
3.骨髓异常增生综合征 该病的RAEB及RAEB-T型除病态造血外，外周血中有少量原始及幼稚细胞、全血细胞减少和染色体异常，易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不超过30%，骨髓活检有相对特异性。
4.某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症，血象中出现异形淋巴细胞。但形态与原始细胞不同，血清中嗜异性抗体效价逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时，血象中淋巴细胞增多，但淋巴细胞形态正常。多可自愈。
5.特发性血小板减少性紫癜 患者有反复发作的出血史，通常不伴发热，贫血程度与出血成正比。周围血中无“幼稚型”白细胞，骨髓象检查可明确诊断。
6.急性颗粒细胞缺乏症恢复期 在药物和某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期，骨髓中原及早幼粒细胞明显增加。但该症多有明确病因，血小板正常，早幼粒细胞中无Auer小体，短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。