作者：admin发布时间：2010-04-25 07:27浏览：
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(一)发病原因
多发性骨髓瘤的病因尚不清楚，可能的发病危险因素有电离辐射和某些化学品的应用，如杀虫剂和除草剂等。流行病学研究发现电离辐射是最有证据的MM危险因素，DNA和DNA上的特殊的原癌基因可能是致癌电离辐射的主要靶位。在原子弹爆炸后的较大剂量辐射幸存者中，经过长期潜伏后，MM的发病增加，而放射线工作者的MM发生与长期低剂量受照射有关，MM的发生危险较正常人群增加2倍。
化学品如杀虫剂、苯和其他有机溶剂与MM发病亦有一定的关系，吸烟、饮酒现认为与MM发病无关。
已有双胞胎和家庭MM发病的报道，但尚无证据证明MM。是一种遗传性疾病。现许多研究集中于HLA、染色体异常、癌基因和与MM有关的环境变化上，有研究表明HLA-B5，HLA-C点的一些抗原，如：HLA-CS、C2也可能与MM有关。在染色体异常方面，较有特异性的14q+的异常，约占MM病的32%，其他一些染色体异常均为非特异性。另外，癌基因如N-ras、c-myc等的激活，以及抑癌基因如Rb、P53等缺陷或丢失与：MM的发病有一定的关系，尤其是近年来对抗凋亡的基因bcl-2的研究，使对MM的发病有了进一步的了解。
免疫系统的慢性抗原刺激如细菌、病毒感染等在MM发病中可能起重要作用，但各种研究结果不一致，需做进一步的流行病学研究。在AIDS高危人群中亦有MM发病的报道，但两者的关系不清。
(二)发病机制
近年来的研究指出，约有80%的患者存在非整倍体骨髓瘤细胞群，表达前B普通急性淋巴细胞白血病抗原(CMLLA)，Ruiz Angulles报道2例多发性骨髓CALLA阳性细胞表达早期到晚期的B细胞相关抗原，如HL-A-DR、CD20、CD21.以及OKT10表面免疫球蛋白;用直接骨髓标本和培养骨髓标本研究发现，骨髓瘤患者前B恶性肿瘤细胞群共同表达胞浆µ、CMLLA、末端脱氧核苷酸转移酶(TDT)和浆细胞抗原(PCA-2，PC-1)，重链和轻链免疫球蛋白基因重排证实这些细胞的单克隆性，经免疫表型及标记指数双标记表明此前B恶性细胞的增殖活性超过骨髓瘤细胞，可能代表骨髓瘤的干细胞，以上结果提示所有血液系肿瘤起源于一种共同的肿瘤性祖细胞。
现已知许多生长因子与B细胞的生长和分化有关，白细胞介素4(IL-4)刺激休止期B细胞进入DNA合成，IL-5促使细胞增殖，IL-6诱导B细胞最后分化成熟到分泌免疫球蛋白的浆细胞，IL-6是骨髓瘤细胞的最重要的生长因子，在进展期的患者中IL-6水平升高，C反应蛋白的含量受IL-6调节，故可间接反映IL-6的量，且测定方法简单，便于观察。
其他生长因子通过IL-6的途径影响骨髓瘤细胞，如粒-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)增加瘤细胞对IL-6的反应，从而提高增殖率，IL-1α、IL-1β及肿瘤坏死因子(TNF)能诱导骨髓瘤细胞自身分泌IL-6增多的机制，刺激骨髓瘤细胞生长。能抑制骨髓瘤细胞的因子有γ干扰素。
溶骨性损害是本病的重要表现之一，目前认为骨髓瘤的溶骨损害并非肿瘤细胞浸润引起，而是因瘤细胞分泌破骨细胞激活因子(osteoclast activating factor;OAF)使破骨细胞激活，在骨髓瘤浸润病灶的附近刺激局部骨吸收，同时抑制成骨活性，OAF的活性为IL-1.淋巴毒素、TNF所介导。皮质激素或γ干扰素可阻止这些细胞因子的生成。
导致肾脏病变的原因是综合性的，有高钙血症、瘤细胞直接浸润，游离轻链以及其他蛋白成分引起肾淀粉样变，尿酸产生增多，间质内尿酸结晶沉淀，大量轻链和尿酸可阻塞肾小管管腔，以致肾单位阻塞性萎缩;轻链还可直接损伤肾小管上皮细胞影响浓缩功能，导致氨基酸、糖、磷、钾及其他电解质的丢失增多，即成人Fanconi综合征。个别病例可伴肾病综合征，以上众多的因素中以高钙血症及轻链损伤肾小管最为重要。
1.骨痛是本病最常见的症状，发生率占70%～80%，腰背部和肋骨痛为最多，可因活动而加剧，持续性局部痛或压痛提示可能有病理性骨折，溶骨损害多见于椎骨、颅骨、肋骨、锁骨、肩胛骨及骨盆，X线表现为多发性穿凿样损害，骨质稀疏与病理性骨折。
本病的骨质破坏很少伴有新骨形成，故放射性核素骨扫描的检出率低。若有骨痛症状而X线无异常的患者，可进行CT或磁共振影像检查，有助于提高检出率。溶骨损害可能致高钙血症。骨髓瘤浸润骨质明显时可能局部隆起，形成肿块。
2.免疫缺陷 本病的感染发病率明显增高，常见的病源菌包括肺炎球菌、葡萄球菌、大肠埃希杆菌及流感嗜血杆菌。免疫缺陷的机制是多方面的，如抗体生成减少，粒细胞溶酶体减低、粒细胞移动低于正常以及补体功能异常，此外一些患者的T细胞功能虽然正常，但CD4+细胞亚群降低，CD4/CD8比值减低。感染可伴C反应蛋白升高(IL-6升高)，引起肿瘤细胞增生，促使疾病进展，故感染是本病死亡的主要原因。
病毒感染也有所增多，常见的有带状疱疹。
3.肾脏损害 90%的患者可出现蛋白尿，特点为不伴高血压，几乎全为轻链，仅含少量白蛋白，用免疫电泳或免疫固定电泳检测本周蛋白尿的阳性率为80%，约有50%患者诊断时有血清肌酐含量升高，上海市综合分析130例多发性骨髓瘤，其中伴有不同程度的肾脏损害者共86例，占66.2%，有32例系慢性肾功能不全。急性肾功能不全的发生率1%～2%，可发生在肾功能正常的情况下，促发因素有脱水、急性感染、静脉肾盂造影、高血钙以及应用肾毒性药物。
4.单克隆免疫球蛋白(M-蛋白) 血清蛋白电泳显示M峰者约占80%，可能是最早发现的异常，10%表现为低丙种球蛋白血症，10%电泳无异常发现。收集国内部分医院近10年共440例多发性骨髓瘤M-蛋白分型的分布如下：IgG型占49.3%、IgA型占20.5%、轻链型(BJ型)占17.5%、IgD型占6.6%、双克隆型占1%，另有3%的患者诊断时未检出M-蛋白，其余2.1%的患者未定型。免疫电泳及浓缩尿标本检测M-蛋白阳性率80%，κ∶λ之比为2∶1，IgG与IgA型患者中2/3可出现本周蛋白尿。由于M-蛋白的类型不同，临床表现也有所不同，如IgG、IgA型的M-蛋白有较高的黏稠度，高浓度时可出现高黏滞综合征;轻链型病程短、预后差、肾功能不全者多;IgD骨髓瘤的发病年龄较其他类型轻，多见于50岁以下，尿轻链以λ占优势，生存期短，以及易合并骨浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤，据报道我国IgD骨髓瘤明显高于西方国家(1%～3%)。
5.贫血和血小板减少 80%的本病患者可伴贫血，一般为正细胞正色素性，也可出现血小板减少，贫血和血小板减少系由于正常骨髓被增生的瘤细胞所替代，但二者不成比例，迄今未证实造血抑制物的存在。近期研究提示骨髓瘤贫血患者的红细胞生成素水平明显低下，导致红细胞生成不良，给予重组人红细胞生成素治疗有效，粒细胞减少极为少见;凝血障碍可因血小板功能不良或M-蛋白与凝血因子的相互作用所致。
6.神经系统症状仅见于少数患者 如脊髓压迫所致的瘫痪、神经根疼痛及排便障碍;淀粉样变浸润周围神经引起腕管综合征(carpal tunnel syndrome);高黏滞度导致头痛、无力、视力障碍及视网膜病变。
7.其他 若M-蛋白形成冷球蛋白，则可出现雷诺现象、循环障碍及坏疽。淀粉样变的发生率我国仅占7%左右，表现为巨舌、心脏扩大心功能不全、心律失常、肾功能不全。淋巴结或肝脾肿大均不多见。
8.临床分期 目前均采用Durie&Salmon于1975年提出的分期法，根据治疗前与预后有关的各种因素(血红蛋白、钙、M-蛋白量以及骨骼受累程度)估计全身肿瘤负荷程度：低度负荷(Ⅰ期)：<0.6×1012细胞/m2;中度负荷(Ⅱ期)：(0.6～1.2)×1012细胞/m2;高度负荷(Ⅲ期)：>1.2×1012细胞/m2。每期根据肾功能区分为：“A”血清肌酐<177µmol/L(2mg/dl);“B”血清肌酐>177µmol/L(2mg/dl)。Ⅰ期的中位生存期>60个月，Ⅱ、Ⅲ期的中位生存期分别为43个月及23个月，ⅠA的患者一般不需治疗，应密切观察，判定是否为进展性骨髓瘤，可根据明显的临床症状和渐进性M-蛋白升高和本周蛋白尿的出现或增多。
9.临床分型
(1)一般分型：一般分5型：①孤立型;②多发型;③弥漫型;④髓外型;⑤白血病型。各型间可互相转化，如孤立型可能变成多发型，多发型可进展至白血病型。临床所谓的多发性骨髓病主要属第2型。
(2)根据免疫球蛋白分型可有以下几种：
①IgG型骨髓瘤多见，占50%～60%，常因正常免疫球蛋白量明显减少而易合并感染。血清M蛋白可很高，肿瘤生长相当缓慢，其瘤细胞倍增时间为10.1个月。高血钙与淀粉样变较少见。
②IgA型骨髓瘤占25%，高钙血症明显，合并感染者比其他型少见;合并淀粉样变，出现凝血异常及出血倾向机会较多;瘤细胞倍增时间为6.3个月，预后较差。
③IgD型骨髓瘤很少见，仅占1.5%。60%在诊断成立时年龄<60岁;骨外播散、高钙血症、淀粉样变、严重贫血、氮质血症多见;血浆总蛋白通常不高，而本周蛋白尿几乎每例都有，且90%患者为λ型;骨髓瘤细胞分化较差，形态较恶，较易并发浆细胞性白血病;生存期短，平均仅9个月。
④轻链型骨髓瘤占患者的20%：肿瘤生长最快，瘤细胞倍增时间为3.4个月;80%～100%有本周蛋白尿，60%以上有溶骨性损害和高钙血症;比IgG或IgA型更易合并肾功能衰竭和淀粉样变性，预后很差。
⑤IgE型骨髓瘤很罕见：其特点有明显贫血，血沉块，易并发浆细胞性白血病，2/5病人有骨硬化。破骨活性加强，血清碱性磷酸酶可升高。
⑥非分泌型骨髓瘤占1%以下：血中无M蛋白，尿中无本周蛋白;肾功能衰竭较少见;其他临床表现与分泌型相同。如临床表现不典型，可用免疫组化方法以显示胞质内有无免疫球蛋白，如胞质中无免疫球蛋白，则为不产生型;如有免疫球蛋白则为无分泌型。
诊断标准：骨髓浆细胞浸润>10%或组织活检证实为浆细胞瘤，加以下各项中任何一项：①血清M-蛋白>30g/L;②尿检出M-蛋白;③溶骨损害。必须除外骨转移癌、结缔组织病、慢性感染或淋巴瘤。
对本病诊断的新观点：多发性骨髓瘤早期诊断困难，极易误诊。常被误诊为骨科疾病、神经系统疾病及肾脏病等，多数病人于晚期方被确诊，失去了早期治疗的时机。
如有不明原因的乏力、贫血、血沉增快、背痛、骨质疏松或溶骨性损害或病理性骨折、免疫球蛋白异常、高钙血症、本周蛋白尿、肾病综合征或肾功能不全、反复不愈的感染、周围神经病、腕管综合征、肝大而硬及难治性充血性心力衰竭等均应想到本病的可能。
多发性骨髓瘤在老年人发病率较高，具体病因不十分清楚，但有许多危险因素需要预防。以降低发病率。
1.电离辐射 是最重要的危险因素。例：在日本广岛原子弹爆炸区的幸存者几乎1/3的人以后死于多发性骨髓瘤。应对核设施及一些放射性物质严密防护，防止泄漏，
2.环境因素 大气中的有害气体，接触苯及有机溶剂的生活、工作环境均为本病的高危因素。
3.某些慢性炎性刺激，会导致B-淋巴细胞的增殖变异或突变，导致发病。故应积极控制感染，提高机体的免疫能力，及时清除外来的抗原。
1.周围血象 贫血一般为中度，属正常细胞、正常色素型，可见红细胞大小不一。血中可有少量幼粒、幼红细胞。白细胞及血小板早期多正常，淋巴细胞和嗜酸粒细胞稍增多。晚期常有全血细胞减少，多系骨髓浸润和化疗药物抑制的结果。由于血浆球蛋白显著增高，涂片上红细胞常排列成缗钱状。红细胞沉降率显著增快，魏氏法可高达100～150mm/h，此在其他疾病少见，并为红细胞计数及血型鉴定带来困难。
2.骨髓检查 具有特异诊断的意义。在疾病初期，骨髓病变可呈局灶性、结节性分布，因此，一次检查阴性不能排除本病，宜作多部位穿刺。由于胸骨易累及，必要时胸骨穿刺应是重要诊断步骤。在骨压痛或X线片发现有病变的部位穿刺，阳性机会较多。骨髓有核细胞多呈增生活跃或明显活跃。当浆细胞在10%以上，伴有形态异常，应考虑骨髓瘤的可能。骨髓瘤细胞虽与浆细胞相类似，但细胞大小形态不一，成熟度也不同，直径一般为15～30µm，圆形至椭圆形;核直径为5～7µm大小，偏于一旁，有1～2个核仁。核染色质较细致、疏松，极少排列成轮轴样，核周围淡染环多消失。胞质丰富或中等量，呈嗜碱性、深蓝色、不透明的泡沫状。有的浆内可有少量嗜苯胺蓝颗粒、嗜酸球状包涵体(russell体)、大小不等的空泡(如桑葚状细胞，morula cell或Mott cell)或棒状大小体。如果细胞质内充满大而浅蓝色空泡，并具有立体感，则称为葡萄状细胞(grape cell)。在IgA的骨髓瘤中还可见到火焰状浆细胞和贮积细胞(thesaurismosis)，胞质多而呈网状结构，并可见到2个核、3个核及少数多核的骨髓瘤细胞。骨髓瘤细胞在涂片中分布不均匀，常成小堆集积。
少数患者骨髓穿刺困难，因为骨髓组织呈胶冻状，黏滞度很大。且由于骨髓组织中夹杂有瘤细胞极度增生及造血细胞贫乏的区域，如果穿刺针恰好位于增生不良的地区，即不易取得骨髓组织。
电镜下发现骨髓瘤细胞的粗糙内质网十分丰富，具有多形性;核糖体普遍减少，高尔基体发达;线粒体一般较大，数目增多，嵴高而膨胀。骨髓瘤细胞胞质中含有很多形态变异的有界膜的包涵体，细胞核内可见有单层膜包围的包涵体，或细丝状平行排列的棒束状小体，可能系贮藏蛋白的堆积。
3.异常球蛋白
(1)高球蛋白血症和M蛋白出现：约95%患者，血清总蛋白超过正常，球蛋白增多，白蛋白正常或减少，白/球蛋白比例倒置。在纸上或醋酸纤维薄膜电泳上可见一异常电泳图形，即M球蛋白，主要为一染色浓而密集的单峰突起的免疫球蛋白区带，少数有双峰，可与正常人多株细胞免疫球蛋白淡染均匀图形相区别。在纸上电泳分析中，单克隆IgG型M球蛋白移动速度可与γ蛋白相等，单克隆IgA型在β区，单克隆IgM、IgE型在γ与β区之间。由于正常IgD和IgE浓度都很低，它们的单克隆免疫球蛋白要超正常浓度10倍以上，电泳中才出现单株峰移动在γ或β区。应用免疫电泳，按M成分的不同，可分为下列各型：①IgG型占50%～60%;②IgA型占20%～25%;③凝溶蛋白或轻链型占20%;④IgD型占1.5%，常伴有λ轻链;⑤IgE型和IgM型则甚为罕见，分别仅占0.5%和<0.1%。此外，尚有1%的多发性骨髓瘤患者血清中不能分离出M蛋白，称“非分泌型”骨髓瘤。少数患者血清中尚存在冷球蛋白，后者在4℃低温自行沉淀，但在37℃又重新溶解。
(2)本周(凝溶)蛋白：本周蛋白是多余轻链所构成，分子量小，可通过肾小球膜而从尿中排出，50%～80%的骨髓瘤患者可阳性。当尿液逐渐加温至45～60℃时，本周蛋白开始凝固，继续加热至沸点时重新溶解;再冷至60℃以下则又出现沉淀。蛋白电泳可在β区或介于β与γ区之间出现1～2条本周蛋白区带。本周蛋白来自血液，由于尿中大量漏出，所以在血清蛋白电泳中反而不能测得波峰。在本病初期，本周蛋白常间歇出现，晚期才经常出现，故本周蛋白阴性，不能排除本病，应反复查尿，最好查24h尿或将尿液浓缩300倍，方可提高本周蛋白检测阳性率。此外，本周蛋白并非本病所特有，如慢性白血病、骨骼转移癌、多发性肉瘤、红细胞增多症、老年性骨质软化症以及纤维囊性瘤等，亦可呈现阳性反应。
4.其他 由于骨质广泛破坏，大量的钙进入血液循环，出现高钙血症。血磷主要由肾脏排出，故肾功能正常时，血磷正常，但晚期病人尤其是肾功能不全时，血磷可显著升高。由于骨髓瘤主要是骨质破坏，而无新骨形成，因此血清碱性磷酸酶大多正常或轻度增高，此与骨转移癌有显著区别。由于瘤细胞的分解，核蛋白破坏，可出现高尿酸血症，严重时引起尿酸结石。约70%患者因本周蛋白与游离钙在肾小管内结合、沉淀及肾小球毛细血管中蛋白淤积而引起肾单位的破坏及肾功能减退，可出现蛋白尿、管型尿及血尿。血清尿素氮和血肌酐增高。部分患者血胆固醇显著降低，治疗后可上升。
影像学检查：多发性骨髓瘤好发于脊柱、肋骨、颅骨、胸骨和骨盆等含红骨髓的部分，为成年人造血最活跃之处，所以脊柱累及的机会最多。长骨如股骨和肱骨的近端，通常仅在晚期时受累，膝和肘以下累及者很罕见。约10%患者骨骼可有X线阳性发现。
骨骼X线表现可有以下3种类型：
1.弥漫性骨质疏松 早期病人在脊柱、肋骨和骨盆等处容易见到弥漫性骨质疏松，如用显微X线摄影，已可见骨小梁变薄和破坏。个别有骨质硬化。
2.溶骨破坏 可见多个圆形、边缘清楚、如钻凿状或鼠咬状骨质缺损阴影，常见于颅骨、骨盆、脊柱、股骨、肱骨头和肋骨。
3.病理性骨折 常位于肋骨和脊柱，脊柱可呈压缩性骨折。