作者：admin发布时间：2010-04-24 11:20浏览：
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(一)发病原因
约50%的AH患者既往身体健康，无任何病因可查。另有50%的患者是继发于其他疾病。与AH相关的最常见疾病是自身免疫性疾病、围生期、恶性肿瘤、药物反应(青霉素及其衍生物)和皮肤疾病。近年确认手术可能是AH的促发因素。Rizza等曾调查牛津血友病中心10年间收治的240例AH患者，结果发现98例有相关性疾病，其中恶性肿瘤24例，风湿性疾病16例，产后11例;Delgado等研究过去15年间Medline收录的20篇有关AH的回顾性和前瞻性文章，总结234例患者的临床特征，发现与肿瘤相关的有43例(18%)，与产后相关的有34例(15%)，与自身免疫性疾病相关的有22例(9%)，其他原因或未明确原因的有135例(58%)。
(二)发病机制
目前，对FⅧ自身抗体产生的原因不是完全清楚。可能与机体的免疫功能失调有关，但是，每一种疾病中抗体产生的机制可能不完全相同。
1.自身免疫性疾病 FⅧ自身抗体可见于多种自身免疫性疾病。抗体产生机制：全身自身免疫性疾病相关的炎性活动导致急性相反应蛋白被抗原提呈细胞提呈给免疫系统，导致自身抗体的产生。FⅧ就是这样一种蛋白，可以部分解释获得性凝血因子抗体较常见于FⅧ而不是其他凝血因子。类风湿性关节炎患者的FⅧ自身抗体滴度通常较高，且不经治疗或单用泼尼松治疗不会降低，大多数患者需加用一种烷化剂以消除抗体。
2.妊娠后出现FⅧ自身抗体 常为初产妇，占2.5%～14%。表现为分娩后1～4个月内出血，也有产后1年才出血的报道。大多数患者体内自身抗体滴度较低，平均约为20 Bethesda单位(BU)。如抗体滴度小于5BU，则抗体一般会自行消失，再次妊娠时不再出现;如滴度大于10BU，则抗体可持续数年，且对激素、静脉注射丙种球蛋白制品、细胞毒药物治疗效差。该组患者的死亡率较低，为0～6%。抗体的出现机制可能是因为：①妊娠导致机体免疫状态发生改变，来自胚胎的FⅧ通过胎盘渗漏至母体，被作为外来抗原导致母体产生FⅧ抗体;②自身免疫性疾病出现的前兆;③与胎盘分泌的因子有关。
3.恶性肿瘤 约占10%，见于实体瘤或血液肿瘤尤其是淋巴增殖性疾病包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)、红白血病、骨髓纤维化、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、Castleman病。抗体产生机制：T细胞对未知抗原或B细胞与T细胞间相互作用产生异常反应导致免疫功能失调。例如，CLL患者的白血病克隆或低度淋巴瘤患者的肿瘤性B细胞通过未知机制产生异常的FⅧ或抗原激发机体产生针对正常FⅧ的抗体反应。CLL患者CD5 的B细胞亚群扩增导致针对FⅧ的抗体产生增加;也有可能就是B细胞产生这些抗体。红白血病患者则是白血病克隆导致T细胞和NK细胞功能调节失常。这些细胞，尤其是CD4 T细胞亚群在识别外来抗原、监视由B细胞产生的抗体方面起重要作用。免疫系统方面这些异常可解释克隆性疾病，如红白血病和骨髓纤维化、骨髓增生异常综合征中出现的针对FⅧ的自身抗体。AH与实体瘤的关系尚有争论。有作者认为，实体瘤患者与是否有FⅧ抗体无因果关系，因为免疫抑制治疗可消除大多数患者体内抗体，而手术切除肿瘤仅使得极少数患者体内抗体消失，治疗肿瘤不能有效地清除抗体。免疫抑制治疗的疗效支持FⅧ自身抗体是机体对肿瘤的自身免疫反应这一假说。因为在老年人或肿瘤患者中，各种因素可以改变机体免疫状态导致自身免疫性疾病的发生，免疫耐受减低导致病理克隆的增殖或自身抗体的产生。但是，也有作者认为，治疗肿瘤可以清除抗体;如抗体持续存在，则是因为肿瘤处于晚期或转移，是一种副癌综合征的表现，用免疫治疗也无效。
4.一些药物 如抗生素(青霉素、磺胺类药、氯霉素)和抗惊厥药(苯妥英钠)与FⅧ自身抗体的关系已被确认。通常，这类抗体在高敏反应后出现，停药后不久就消失。有报道CML者应用IFN-α治疗后出现自身抗体。然而，此类现象的病理生理机制不清楚。
5.手术 手术导致FⅧ自身抗体产生的原因可能是：①与外伤、组织损伤有关;②伴随手术的免疫功能失调;③对麻醉药或其他药物的反应。
AH患者没有既往或家族出血史，其临床表现各异，绝大部分患者表现为突然发生的自发性出血，以软组织血肿、肌肉内出血、广泛皮下淤斑、胃肠道和泌尿生殖道出血为主，严重或危及生命的出血占80%以上，病死率约20%。与HA不同，AH患者较少有关节出血。
出血表现，AH患者最常见的临床表现是淤点、淤斑、肌肉血肿，占60%;呕血、黑便、血尿也较常见。肌肉内出血可导致筋膜室综合征，压迫神经血管束。出血表现为咽喉旁血肿时，患者有吞咽困难和呼吸性喘鸣;也可表现为颅内出血。AH患者可同时伴有深静脉血栓形成和狼疮抗凝物质;部分患者是因拔牙后或外科手术后伤口出血不止而得到诊断。医源性出血也常见，常发生在静脉内置管或膀胱内插管之后。
伴FⅧ自身抗体的妊娠女性的出血表现因人而异，通常在产后3月内出现，也有在产后1年才出现出血症状。可表现为产后轻微出血或出血不止、一般的止血治疗措施无效;或表现为间隙性阴道大出血，伴反复出现的肉眼血尿;有时因诊断延误，严重的出血需要切除子宫甚至危及生命，病死率较高。
如患者无既往或家族出血史而突然发生出血，仅APTT延长，血浆混合试验证明存在自身抗体，Bethesda试验或ELISA、免疫沉淀法进行抗体定量，FⅧ：C减低，就可明确诊断AH。
1.激活的部分凝血活酶时间(APTT)、凝血酶原时间(PT)和血小板功能检查 当APTT延长、PT和血小板功能正常时应考虑有无自身抗体存在，是检查自身抗体的筛选试验。
2.血浆混合试验 当仅有APTT延长时，应进行血浆混合试验测定APTT以确定抗体的存在。如APTT仍延长5s或以上为抗体存在。当内凝血途径某一因子(FⅫ、FⅪ、FⅨ、FⅧ)缺乏时，正常血浆与患者血浆等量混合可纠正延长的APTT;但是，当有抗体存在时，等量血浆混合后延长的APTT、不能得到纠正。对于低滴度抗体，需将患者血浆与正常血浆在37℃共同孵育1～2h，以增强自身抗体对FⅧ的作用(以时间和温度依赖的方式)。因为高滴度的FⅧ自身抗体能非特异性地抑制内凝途径中的凝血因子(FⅨ、FⅪ、FⅫ)，所以需要把患者血浆系列稀释并与未稀释的正常血浆混合进行试验。由于抗体被稀释，FⅫ、FⅪ、FⅨ的活性正常，而FⅧ:C仍被抑制。
3.Bethesda试验 一旦确定存在自身抗体，就应对抗体进行定量以评估出血的严重程度和危险性。常用的方法是Bethesda法，即检测患者血浆灭活正常血浆中FⅧ的能力。一个Bethesda单位定义为检测体系中剩余FⅧ活性为50%时的患者血浆稀释度。但是，该方法缺乏敏感性尤其是当抗体为低滴度时。此外，Bethesda法是为检测在HA患者中出现的同种抗体而建立的，用于AH患者检测自身抗体不是一个理想的方法。但是，用此法进行自身抗体的定量对低滴度自身抗体患者出血的严重性仍有预测作用。
4.改良Bethesda试验 即将患者血浆与缓冲液稀释后的正常人血浆共同温育以保证体系pH值的恒定，同时将缓冲液稀释后的正常人血浆与乏FⅧ血浆一起温育作为对照。改良法提高了敏感性，尤其适合用于低滴度抗体的检测。因此，被推荐为检测抑制性抗体的首选方法。但是，与Bethesda法一样，该法不能检测非抑制性FⅧ抗体，所用的缺如FⅧ的血浆中不应有FⅧ抗体;同时对照和混合的血浆应是同一来源。
5.ELISA法 用重组FⅧ包被，4℃过夜;鱼胶封闭非特异性位点，加入经稀释的患者血浆并37℃孵育;再加入辣根过氧化物酶标记的兔抗人IgG，四甲基二氢氯化联苯胺(TMB)作为发色底物，盐酸终止反应，450nm处测吸光度(A)。该方法能检测所有抗FⅧ抗体，包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。其敏感性是Bethesda法的10倍。但是，该法在检测时用作标准抗原的FⅧ来源对抗体检出的敏感性有很大影响，用重组FⅧ做抗原时检出率最高;用血浆来源的FⅧ因含高水平的血管性血友病因子(vWF)，检出率最低。所以临床上在检测FⅧ抗体时应用重组FⅧ做抗原。
6.免疫沉淀法(IP) 患者稀释血浆与125I标记的FⅧ分子的A1、A2、C2、轻链片段共同孵育后，再加入蛋白G-sephrose结合的磁珠;用γ计数仪测定结合的放射活性;结果表示为免疫沉淀单位/ml，计算公式为：1-(结合放射活性/总放射活性一背景放射活性)×血浆稀释倍数×16.7。该方法的敏感性和特异性与ELISA相同，也能检测所有抗FⅧ抗体，包括抑制性和非抑制性的自身抗体和同种抗体。临床上，在检测FⅧ抗体时应同时进行Bethesda和ELISA法或IP法检测。
7.FⅧ：C检测 一期法不能判定FⅧ：C减低是因FⅧ自身抗体还是狼疮抗凝物质引起。二期法则可鉴别，因在狼疮抗凝物质存在时FⅧ：C水平正常或甚至增加;也可用血小板中和试验或稀释的RVVT来鉴别。
根据病情，临床表现、症状、体征选择做心电图、B超、X线、CT、MRI、生化等检查。