急性髓系白血病的治疗

自20世纪60年代起，随着各类不同作用机制治疗药物的陆续发现，以及治疗策略方法的不断创新，今天白血病的缓解率、长期无病生存率(DFS)明显提高，甚至相称比例的患者已可获治愈。按细胞遗传学异常进行危险度分组，目前成人急性髓系白血病(AML)的完全缓解(CR)率低危组[伴t (8;21)、inv (16)、t(15;17) 核型异常]为80％~90％，高危组(伴 - 5/- 7、+ 8、11q23、20q - 等核型异常)为40％~60％，5年DFS低危组50％~ 70％，高危组10％~20％。

一、诱导缓解治疗

迄今，蒽环类药［常用柔红霉素（DNR）或4–去甲氧柔红霉素（Ida）］联合阿糖胞苷(AraC)仍是国际最通用的AML诱导缓解一线方案。用法为DNR 45 mg/m2×3天(或Ida 10 ~ 12 mg/m2×3 d)，AraC 100~ 200 mg/m2 连续静脉输注×7 d(或100 ~ 200 mg/m2 每日分2次静脉注射×10 d，AraC的上述两种用法疗效相同)，报道CR率60％ ~ 85％。Ida的生物活性比DNR高，血浆半衰期长，可透过血脑屏障，且不诱导细胞P-gp表达，心脏毒性低。Wiernik 等以多中央研究结果证实对≤50 岁患者，Ida联合AraC(IA)比DA方案总CR率(70％比59％)和1疗程CR率都更高，对白细胞增高(＞50×109/L)的患者疗效较好，因耐药导致治疗失败的病例较少，DFS和整体生存(OS)时间(12.9个月比8.7个月)也更长，但IA方案的暂时性肝损害较多见，骨髓抑制期通常比DA方案更长，合并感染的机会也将更多。

在蒽环类联合AraC的基础上增添第三种药物，以提高AML疗效的探索，多年来一直在进行：加用6TG已显示并不改善CR率、DFS和OS；加用VP16(etoposide，足叶乙甙) Bishop等认为仅对＜55岁的患者可能延长缓解生存，也不提高CR 率和OS。国外成人AML诱导缓解常用方案详见表7-2。

表7-2 成人AML诱导缓解常用方案举例

方案 药物和用法

DA DNR 50 mg/m2 iv 135 d

AraC 100~200 mg/m2 每日分2次 iv 1~7 d

DAT DNR 45 mg/m2 iv 135 d

AraC 100~200 mg/m2 每日分2次 iv 1~10 d

6TG 100 mg/m2 po 1~10 d

DAE DNR 50 mg/m2 iv 135 d

AraC 100 mg/m2 每日分2次 iv 1~10 d

VP16 100 mg/m2 iv 1～5 d

MAE mito(米托蒽醌) 12 mg/m2 iv 135 d

AraC 100 mg/m2 每日分2次 iv 1~10 d

VP16 100 mg/m2 iv 1~5 d

I AE Ida 10 mg/m2 iv 1~5 d

AraC 100 mg/m2 每日分2次 iv 1~5 d

VP16 100 mg/m2 iv 1~5 d

FLAG-Ida fludarabine(氟达拉滨) 30 mg/m2 iv 1~5 d

AraC 2 g/m2 每日分2次 iv 1~5 d

Ida 10 mg/m2 iv 1~3 d

G-CSF 5μg/kg S/C d1至中性粒细胞绝对值>0.5×109/L

诱导缓解采用蒽环类联合大剂量 (HD) AraC (1～3 g/m2，q12h，4～6 d)与联合标准剂量(SD) AraC相比，一般不提高CR 率，有人认为可延长缓解生存，但尚有争议。ALSG（澳大利亚白血病研究组）对原发、初治AML诱导缓解分别使用HD AraC（3 g/m2，q12h， 1、3、5、7 d）和SD AraC (100 mg/m2， 1～7d)，两组均联合DNR和VP16，其中位缓解时间分别为45个月和12个月。不过，目前HD、ID AraC尚非诱导缓解的常规治疗方案，更多还是用于缓解后巩固治疗。
双诱导治疗是提高AML疗效的策略之一。有报道采用DNR 20 mg/（m2·d），AraC 200 mg/（m2·d），VP16 100 mg/（m2·d）（上述药物混合于同一输液袋中持续静滴96 h），加地塞米松(Dex) 6 mg/（m2·d），6TG 100 mg/（m2·d），共4 d为1疗程，间隔6 d，再使用上述方案重复诱导1疗程。结果获CR率、3年生存率和3年DFS该双诱导组患者分别为75％、55％±9％和42％±7％；而标准诱导组(诱导方案与双诱导组相同，诱导间隔时间≥10 d)分别为70％、37％±9％2和7％±6％。虽然两组的CR率没有差别，但双诱导组的3年DFS和整体生存率明显优于标准诱导组。德国AML协作组(AMLCG)以强烈双诱导治疗原发初治AML 725例，患者年龄16～60岁，随机接受2疗程的TAD方案(DNR 60 mg/m2， 3～5 d；AraC 100 mg/m2， 1～2 d和100 mg/m2，q12h， 3～8 d；6TG 100 mg/m2， 3～9 d)或第一疗程使用上述TAD方案，第二疗程使用HAM方案 (HD AraC 3 g/m2，q12h， 1～3 d；mito 10 mg/m2 3～5 d) 。TAD-TAD和TAD-HAM方案的诱导间隔时间均为11 d，缓解后再用TAD方案巩固1疗程，继予同样维持治疗每月1 疗程，直至缓解后3年停药。全部病例的CR率68％，缓解患者的中位DFS 20个月，5年DFS 32％，5年OS 31％。对初诊时LDH＞700 u/L伴有预后不良染色体核型，或化疗第16天骨髓原始细胞＞40％的高危患者，TAD-HAM方案的CR率65％，5年EFS(无事件生存)17％和5年OS 25％，明显高于TAD-TAD方案(分别为49％、12％和18％)。认为HD AraC联合mito可改善高危患者的缓解率和生存率。

中国医学科学院血液学研究所采用高三尖杉酯碱(HHT 2.5～3 mg/m2 1～7 d)、AraC (70～100 mg/m2，q12h，1～7 d)分别联合DNR(30～40 mg/m2， 1～3 d)、mito(8 mg/m2， 1～3 d)和安吖啶(mAMSA 50～70 mg/m2，1～5 d)，组成HAD、HAM和HAA三种三药方案，共60例成人原发初治AML随机接受其中一种方案诱导治疗，CR 率达85％～90％。

二、缓解后治疗

缓解后治疗的目的是争取在产生肿瘤化疗耐药之前，消灭体内残留白血病细胞，以减少复发，延长生存，甚至达到治愈。经验证明，缓解后若不予巩固治疗，AML的中位缓解时间仅4个月。

常用的缓解后治疗方案主要为蒽环类联合不同剂量的AraC共2～4疗程(一般不超过6疗程)，其中包括HD、ID AraC(1～3 g/m2，q12h，6～12次)联合化疗至少1(1～4)疗程，国外成人AML巩固治疗常用方案见表7-3。

表7-3 成人AML巩固治疗常用方案举例

方案 药物和用法

mAAC mAMSA 100 mg/m2 iv 1~5 d

AraC 200 mg/m2 连续静脉点滴 1~5 d

VP16 100 mg/m2 iv 1~5 d

HAM AraC 3 g/m2 每日2次静脉点滴(3 h/次) 1~3 d

mito 10 mg/m2 iv 3~5 d

HD/ID AraC AraC 1~3 g/m2 每日2次静脉点滴 1~4 d或6 d

DA DNR 60 mg/m2 iv 3~5 d

AraC 100 mg/m2 连续静脉点滴 1~2 d

100 mg/m2 每日2次静脉注射 3~8 d

IAE Ida 10 mg/m2 iv 1~5 d

AraC 100 mg/m2 每日2 次 iv 1~5 d

VP16 100 mg/m2 iv 1~5 d

MA mito 10 mg/m2 iv 1~5 d

AraC 1g/m2 每日2次 iv 1~3 d
不同的缓解后治疗方法和剂量强度无疑会影响患者的缓解生存。东部肿瘤协作组(ECOG)比较自20世纪70 年代以来不同时期对成人AML 采取不同的缓解后治疗所达到的远期疗效。治疗分4 组，包括缓解后给予：①停药观察；②长期小剂量维持化疗；③常规剂量联合化疗巩固加长期小剂量维持化疗；④含HD AraC联合方案巩固强化后停药，不再加用维持治疗。以上4组患者的4年DFS依次为0、15％、20％和30％。证明强烈缓解后治疗可以改善缓解生存。

如前所述，ALSG分组采用HD或SD AraC联合DNR、VP16作诱导缓解治疗，缓解后两组仍分别用原方案 (每疗程从7天减为5天)巩固2疗程，结果两组CR率相似，但中位CR时间和5年DFS HD AraC组为＞45 个月和49％，SD AraC 组为12个月和24％，整体生存率两组无差别。西南肿瘤协作组(SWOG)用类似分组诱导、巩固治疗，＜50岁患者的4年EFS，HD和SD AraC组分别为33％和21％，＞50岁患者分别为21％和9％。肿瘤和白血病B组(CALGB)在患者缓解后分别用3种不同剂量AraC巩固：A组100mg/m2，d1～5，B组400 mg/m2，d1～5，C组3 g/m2， 1，3，5 d。4年EFS分别为21％、25％和39％。

缓解后的HD AraC巩固治疗毕竟以多少疗程为宜？Byrd等(1999)报道t(8;21) AML采用HD AraC≥3疗程比仅用1疗程可明显减少复发率(分别为19％和62％)，改善5年DFS(61％和38％)以及5年OS(76％和44％)。

通常AML的维持治疗使用剂量较小、疗程较短、不引起严峻骨髓抑制的低弱化疗方案，如AraC皮下注射和口服6-MP、VP16等，历时2～3年，可有延长缓解效果，但不提高OS率，相宜于老年、不耐强烈诱导和巩固化疗的患者。对经足够强烈诱导、巩固治疗的AML，这类维持治疗可能无明显增加疗效的作用。

年龄、重要脏器功能状况、有无前驱血液病史、对诱导治疗的最初反应以及染色体核型，还包括FLT3的突变状态等临床和生物学特征是AML 重要的预后因素。SWOG 和MRC(英国医学研究委员会)按诊断时细胞遗传学特征将AML 分为预后良好、中等、不良三组(分组标准见表7-4)，据MRC、ECOG、SWOG、GOELAM 和CALGB(1997—2002)报道，CR率分别为84％～90％，67％～84％ 和 32％～58％，5年生存率分别为56％～65％，35％～41％和12％～26％。三组间有明显不同。鉴于不同细胞遗传学特点对患者的化疗反应、生存时间有重要的独立预后意义，为选择相应的治疗策略提供了主要依据，NCCN (National Comprehensive Cancer Network)为CR 患者制订不同的缓解后分组治疗选择：①伴预后良好核型者接受4 疗程的HD AraC(3 g/m2，q12h， 1，3，5 d)治疗；或予HD AraC巩固1疗程，后行自体BMT。②伴预后中等核型者有三种选择：a.进入临床试验；b.采用同胞相合供体的异基因BMT或自体BMT；c.接受4疗程的HD AraC(3 g/m2，q12h， 1，3，5 d)治疗。③伴预后不良核型者进入临床试验，或采用同胞相合供体/无关供体的异基因BMT。自1994 年起，多疗程HD AraC治疗已成为伴预后良好、中等核型改变患者标准巩固治疗方法。

表7-4 AML的细胞遗传学预后分组

SWOG标准 MRC标准

预后良好 t(15;17)伴或不伴其他异常 t(8;21)伴或不伴其他异常

inv(16)/t(16;16)/del(16q)伴或不伴其他异常

t(8;21)不伴del(9q)或复杂核型

预后中等 正常核型+8-Y+6del(12p) 11q23异常

del(9q)del(7q)不伴其他异常

+21，+22

复杂核型(≥3种且