骨髓纤维化

   ●概论

骨髓纤维化（myelofibrosis）是骨髓发生弥漫性纤维组织和骨髓增生伴髓外造血的一种骨髓增生性疾病。临床主要表现为贫血和脾肿大，血中出现幼稚粒细胞及有核红细胞，多形性成熟红细胞，并有较多的泪滴形红细胞。本病属血液系少见疾病，发病率约为0．2～2／10万，以中年以上人多见，男性多于女性；婴幼儿则女性居多。本病起病缓慢，早期可无任何症状，随病情发展渐出现乏力、盗汗、心悸等症状，本病进展也较缓慢，病程在1～30年不等，一般自然病程平均5～7年。大多数因充血性心力衰竭、感染、出血死亡，20％～26％可转为急性白血病。少数急性型骨髓纤维化，病程短且凶险，肝脾不肿大，但贫血、出血严峻，多于一年内死亡。发病与季节无明显关系。

中医古籍中虽无“骨髓纤维化”的记载，但据其四诊所见，现代中医多认为其属于“虚劳”、“癥积”、“瘀血”等范畴。骨髓纤维化时见脾肿大，固定不移，属积证。正如《诸病源候论·癥积病诸候》所说：“癥瘕……其病不动者，直名为癥”。而《圣济总录·虚劳门》所说：“虚劳之人，阴阳伤损，气血涩滞，不能宣通，各随其脏腑之气而留结，故成积聚之病。”这种论述与骨髓纤维化伴有头晕、乏力。心慌、气短等虚弱的表现相似。

●病因病机

（一）气滞血瘀

情志抑郁，肝气不畅，脏腑失和，使气机阻滞，不能帅血畅行，以致瘀血内停，脉络受阻，结而成块，则成积证。如宋代严用和在《重订严氏济生方·癥瘕积聚门》所云：“有如忧、思、喜、怒之气，人之所不能无者，过则伤乎五脏……，传克不行，乃留结而为五积。”

（二）温毒瘀血

酒食不节，损伤脾胃，感受湿毒之邪，复因内伤七情，气滞血瘀，湿毒与气血相搏结，结而成块，则成积证。如《太平圣惠方·卷第四十九·治食癥诸方》所说：“夫人饮食不节，生冷过度，脾胃虚弱，不能消化，与脏气相搏，结聚成块，日渐生长，盘牢不移。”

（三）气血两虚挟瘀

饮食。劳倦等耗损正气，气血两虚，运行迟缓，则每遇邪犯，留着不去，脏腑失和，气滞血瘀，日久而成积证。

（四）脾肾阳虚挟瘀

邪踞日久，久病及肾而致脾肾两虚，脾肾两伤气血化生无源，更会加重气血双亏，加之脾肾阳虚，水液运化失常，痰湿内聚而成虚实夹杂之证。

（五）肝肾阴虚挟瘀

七情所伤，肝郁气滞，形成积证。疾病日久，损及肝肾之明，而成肝肾阴虚挟瘀之症。

●临床表现

（一）气滞血瘀

1主症：病之初起，神疲乏力，脘腹胀满，胁下肿块，软而不坚，固定不移或疼痛，痛处不移，舌质红，有瘀斑，苔白，脉弦紧或涩。

2证候分析：情志抑郁，肝气不舒，气机不畅，气滞则血瘀，瘀血阻滞，日久成块，则见胁下积块，固定不移，不通则痛，故见腹痛，痛处不移；肝气横逆犯胃克脾，运化失常则见脘腹胀满，神疲乏力；舌质红，有瘀斑，脉弦紧或涩均为气滞血瘀之象。

（二）湿毒瘀血

1主症：胁下积块，日渐增大，脘腹胀满疼痛，口苦口粘，泛恶食少，或见黄疸，便溏，尿少尿赤，腹大，神疲乏力，形体消瘦，面色晦黯，舌质红或紫，苔黄腻，脉弦数或滑。

2证候分析：酒食不节，损伤脾胃，感受湿毒之邪，复因内伤七情，气滞血瘀，湿毒与气血相搏结，日久结而成块，胁下积块日渐增大，腹满胀痛；湿毒中阻，脾胃运化失司，升降失常，故见泛恶纳呆，便溏；湿毒内蕴，肝气先于疏泄，胆汁不循常道，故口苦口粘，身目发黄，尿赤；湿阻水停，壅塞不通则见腹大，尿少；病延日久，脾气虚不能运化水谷精微，精气不能归藏于肾，精血亏虚，肌肉失于濡养，则见乏力神疲，形体消瘦；面色晦黯，舌暗红或紫，苔腻，脉滑或弦数皆为湿毒、瘀血内停之征。

（三）气血两虚挟瘀

1主症：神疲乏力，头晕目眩，心悸气短，面色苍白，食少便溏，腹部积块，疼痛不移，舌淡或暗，脉弦细或沉细。

2证候分析：常见于骨髓纤维化中期，脾虚气血化生无源，而致气血两虚。血虚不能上荣则头见头晕目眩，面色无华；心失所养则见心悸；气虚则神疲乏力，气短；脾虚失运，则食少便溏；气虚运血无力，气滞血瘀，瘀血内停，脉络不通，久积成块，则见痞块坚硬，疼痛不移；舌脉为气血不足兼有瘀血内停之征。

（四）脾肾阳虚挟瘀

1主症：腹部积块日渐肿大，坚硬不移，身倦乏力，腰膝酸软，畏寒肢冷，面色苍白，脘腹胀满，食少便暗，舌质淡，苔白脉沉细。

2．证候分析：多见于骨髓纤维化晚期。脾虚运化失司，水湿内停，气血与水湿结聚于腹内，则见腹部积块日渐增大，坚硬不移，食少便溏，脾虚气血化生无源，血虚失荣则见面色苍白；气虚则见身倦乏力；肾阳虚，命门火衰，则见畏寒肢冷，腰膝酸软；舌脉为脾肾阳虚之证。

（五）肝肾阴虚挟瘀

1主症：腹部积块巨大，质硬不移，头晕目眩，消瘦乏力，面色苍白，低热盗汗，五心烦热，腰膝酸软，或见肌衄、齿衄，舌体瘦小，色淡，苔少或无苔，脉细弱。

2证候分析：多见于骨髓纤维化晚期。由于部怒伤肝，气机不畅而致气滞血瘀，瘀血内停日久则腹部积块渐大，质地坚硬不移；日久伤及肝肾，肝肾阴虚则见头晕目眩，腰膝酸软，形体消瘦；阴虚血少，失于濡养则见面色苍白，舌淡；阴虚生内热则见低热盗汗，五心烦热；虚火迫血妄行，则见肌衄。齿衄等；舌脉均为阴虚之征。

诊断

●诊断与鉴别诊断

〖诊断〗

1发病特点：本病起病较缓慢．病程较长，早期无明显自觉症状，或仅见乏力，神疲，随病情进展腹部积块渐增大，乏力头晕渐加重，且可出现低热，五心烦热或畏寒肢冷，腰膝酸软等瘀血内停兼气血阴阳虚衰的表现。

2证候特点

（1）气血虚弱的表现：症见乏力头晕，心悸气短，面色苍白，低热，五心烦热等。

（2）积证表现：肝脾肿大，质地较硬，疼痛，固定不移。

（3）出血症状：皮肤瘀斑，鼻衄，齿衄较常见，严重者可见内脏、颅内出血及术后大出血。

〖鉴别诊断〗

1鼓胀：当骨髓纤维化以脾大为主症时应与鼓胀相鉴别。鼓胀表现为腹部胀大如鼓，皮色苍黄，脉络显露为特征。而骨髓纤维化则症见乏力头晕，神疲，面色苍白伴腹部积块。

2痞满：痞满是指患者自觉胃脘部痞塞不行，胀满不舒的一种病症，外无形证可见，无论病情轻重，均触不到腹部包块，而骨髓纤维化则常可触到腹部积块，按之较硬。

●西医诊断与鉴别诊断

（一）诊断

1．病史：本病多无明显诱因，起病隐袭，自觉症状发生到确诊可在2～480个月之间，早期无明显症状或感觉乏力，随病程进展，面色渐苍白或脾肿大，部分患者有放射线或苯等物理、化学因素接触史。

2．临床表现

（1）症状：常见衰弱，疲惫，面色苍白，形体渐消瘦，食欲较差，上腹或全腹部不适，可有压迫感、沉重感或疼痛。尚可见到黄疸、便血、呕血、腹水等。亦可见到发热、骨髂疼痛，尤以腿痛多见，耳聋亦可见到。

（2）体征：主要体征为肝、脾、淋巴结肿大，90%以上可出现脾肿大，甚至巨脾症，脾脏可重达400g以上，也有重量仅在350g以下，3/4病例有肝肿大，可伴有轻度肝功能异常，淋巴结可出现轻中度肿大。

3．实验室检查

（1）血象：①红细胞：约2/3患者在初次就诊时就有不同程度的贫血，一般为正细胞、正色素性，如有失血者可呈低色素性，一般为经至中度贫血，晚期可重度贫血。51%病例网织红细胞绝对值>60×109/L，网织红细胞增多者可伴贫血，也可正常或红细胞增高。血涂片可见特别形态红细胞，包括泪滴与椭圆形红细胞，以及显著大小不均的红细胞、异形及多染性红细胞。②白细胞：约42%病例初次白细胞计数正常，约半数病例白细胞在（10－20）×109/L之间，也可达50×109/L左右，少数在100×109/L以上，多数在10×109/L以下，减少者罕见。涂片可见中性中幼粒及晚幼粒细胞，其或出现原始和早幼粒细胞，10%～30%病例可有嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞增商。③血小板数可正常或减少，早期病例血小板数增多，部分病例>400×109/L，少数病例可超过1000×109/L，随着病情发展，1/2患者血小板可减少，可见巨大而畸形血小板，亦可见小巨核细胞及其细胞粹片。

（2）骨髓象：骨髓象早期可无明显异常，有时可见网状细胞，幼红细胞或巨核细胞轻度增殖，后期骨髓象示增生减退，脂肪与网状细胞相对增多。多数患者因骨板增厚、坚硬而易多次出现“干抽”现象，反复穿刺不能获得骨髓液的要考虑本病存在的可能。仅少数患者能抽出少量骨髓液，骨髓涂片显示增生低下，有核细胞明显减少；偶而抽到造血灶时，则可显示增生活跃的骨髓象。骨髓活检是确定本病的重要依据。骨髓病理学改变分为3期：①细胞期（高增生期）：骨髓三系增生均很活跃，其中尤以巨核细胞高度增生为主，并有形态上的异常；②胶原形成期（斑块期）：此期纤维化区与造血区呈交替性斑块状分布，细胞的增生程度已不及上期旺盛；③硬化期（闭塞期）：本期的特点为已几乎不见红、粒两系成分，巨核细胞也寥寥无几，所见的是一片纤维组织。

（3）肝、脾、淋巴结穿刺细胞学检查：对诊断有困难者，在无禁忌症的情况下可考虑脾或肝穿刺检查，穿刺液涂片可见典型的髓样化生，称“髓外造血”，但淋巴细胞占50%～60%，可见各阶段的幼红细胞、幼稚粒细胞、巨核细胞、网状细胞和原纤维细胞。其晚期，脾穿刺涂片与正常骨髓象所见类似。

（4）凝血象的检查：血块收缩、出血时间、凝血时间可以延长，37%～68%凝血酶原时间延长，第V因子降低，52%束臂试验阳性。

（5）X线检查：约半数患者有改变，病变为多发或单发，以弥漫性改变较局限性改变更常见。典型的表现：骨不膨胀，形状不受影响，骨质呈普遍性或局限性密度增高，小梁变粗或模糊，并有形态不规则的透亮区，虽然骨膜外无反应，但在骨干的骨膜内可有不规则增厚，以至骨髓腔狭窄和边缘不规则。

（6）染色体检查：染色体数量与结构均有改变，ph阳性者罕见，部分病例可见C组第九号染色体呈三体或缺失。

（7）生化改变：多数红细胞内还原型谷胱甘肽、6一磷酸葡萄糖脱氢酶和乳酸脱氢酶浓度均升高。血清维生素B12浓度及未饱和维生素B12结合球蛋白正常或增多，多数白细胞碱性磷酸酶活性增高。

4诊断标准

（1）脾明显肿大。

（2）外周血象出现幼稚粒细胞和/或有核红细胞，有数量不一的泪滴状红细胞，病程中可有红细胞。白细胞及血小板的增多或减少。

（3）骨髓穿刺多次“干抽”或呈“增生低下”。

（4）肝、脾、淋巴结病理检查示造血灶。

（5）骨髓活检病理切片示纤维组织明显增生。

上述第（5）项为必备条件，加其他任何两项，并能排除继发性骨髓纤维化及急性骨髓纤维化者，可诊断为慢性原发性骨髓纤维化。

〖鉴别诊断〗

1慢性粒细胞白血病：可见明显脾肿大，甚至巨脾，白细胞数多在50×109/L以上，且与脾肿大程度呈平行关系。外周血中可出现中、晚幼粒细胞及有核红细胞。骨髓增生明显活跃，以中、晚幼粒细胞为主，Ph1染色体90％以上阳性，并可检测到BCR／ABL融合基因，中性粒细胞碱性磷酸酶积分减低，大部分患者可发生急性变，以上特点可与骨髓纤维化鉴别。

2急性巨核细胞白血病：本病具有急性白血病的临床特征，常有明显肝脾肿大，进行性贫血及不同的出血倾向。外周血有小巨核细胞或原始巨核细胞，骨髓中原始巨核细胞＞30％，电镜下血小板过氧化物酶（PPO）阳性，单抗免疫荧光技术示原幼巨核细胞表面有血小板特异性糖蛋白Ⅱa／Ⅲa或ⅧR：Ag，骨髓活检为原始巨核细胞增多。

3真性红细胞增多症：本病病程较长，以皮肤粘膜紫红，血红蛋白增高为主，常达170g／L以上。脾脏呈轻度肿大，一般小于5cm。血象示幼红明显增多，幼粒减少，血小板增多。骨髓吸液易抽，示红系增生为主。但晚期合并骨髓纤维化者则不易与原发性骨髓纤维化相鉴别。

4毛细胞白血病：本病可有明显的脾肿大，骨髓抽吸也常“干抽”，骨髓标本也常有纤维化改变，但本病外周血中无幼稚粒细胞及有核红细胞，也无泪滴状红细胞，骨髓中可发现较多的毛细胞，可以确诊。必要时可做脾活检。
5再生障碍性贫血：本病表现为贫血、出血或发热，无明显脾肿大，血象示全血细胞减少，无幼粒、幼红细胞，亦无泪滴样红细胞，骨髓虽示增生低下，但无骨硬化或纤维增生的证据，可与骨髓纤维化相鉴别。

6原发性血小板增多症：骨髓纤维化早期约30％患者血小板计数明显增高，但原发性血小板增多症血小板计数常＞1000×109／L，骨髓增生活跃，骨髓活检光纤维增生可资鉴别。

 

辩证治疗

●辩证要点

本病以虚为主，可见虚实夹杂之证。初期以实证为主，晚期以虚证为主，往往是虚中挟实，实中挟点。故临证时首先应详辨虚实，初期以实证为主，正气尚未大虚，临床表现为积块较小，质地不硬；中期多为虚实挟杂，正虚与邪实交错出现，积块日益增大，质地较硬，并出现头晕、乏力、心悸、气短、低热、盗汗等症状；末期多以虚证为主，正气消残，邪气更盛，积块巨大、坚硬，伴消瘦、纳呆、浮肿等症状。临证时还应据不同的伴随症状辨病性：兼有头晕乏力，心悸，气短，面色苍白者为气血两虚；兼畏寒肢冷，脘胀便溏，腰膝酸软者为脾肾阳虚；兼见低热，盗汗，形体消瘦者属肝肾阴虚；兼见高热，便秘，舌红，苔黄，脉数者为邪毒内盛。

●治疗原则

本病应根据《景岳全书》及《医学心悟》关于积证的治疗原则，病变初期，应以攻为主；中期则应扶正与攻邪兼顾，标本兼治；晚期则以扶正为主。据其病机采用活血化瘀、软坚散结、祛湿等攻法，扶正则采用益气养血、温阳补肾、滋补肝肾等法。

转归与防备

●转归与预后

本病初期虽然也有正虚表现，但仍以气滞血瘀为主要矛盾，随病情进展可逐渐发展成为正虚瘀结，甚至出现以血虚为主的证候表现，可见气血两虚、脾肾阳虚及肝肾阴虚挟有瘀血之象。病程中尚可出现高热、出血、水肿等重危证候。

本病病程较长，大多数患者乏力头晕、面色苍白渐加重，腹部积块日益增大，晚期可因出血、高热、鼓胀而危及生命，预后欠佳。

●预防

平时应锻炼身体，增强抗病能力。调情志，气机调达，血脉通畅，以防积证发生。防止过劳，免耗伤气血，抵挡力下降，导致正虚病起。

●护理

面色苍白，头晕小悸者，应注重增加营养，多食大枣、阿胶、莲子等补血之品，少食辛辣之物，多食水果、蔬菜；腹中积块者，应留意调理情志，食入软坚散结之品如海带、鳖甲；出血时可服藕节、荷叶、三七等，忌食辛辣、海腥之类。