脑型疟疾是由什么原因引起的

脑型疟疾

(一)发病原因
疟疾是由疟原虫引起的疾病。脑型疟疾是人类中枢神经系统中最常见、最严重的寄生虫感染性疾病。
疟原虫的生活史简介：
1.无性繁殖期
(1)红细胞外期：子孢子随按蚊唾液进入人体，通过肝细胞与其表面蛋白间的连接而侵入肝细胞，侵入肝细胞疟原虫进行裂体繁殖，平均约6天以后，裂殖体破裂，释放出数以万计的裂殖子进入血流。
(2)红细胞内期：裂殖子侵入红细胞，可能通过红细胞表面血型糖蛋白上的唾液酸残余物。侵入红细胞后，圆环形裂殖子(环行体，亦称小滋体)就开始吞噬红细胞内容物(主要为血红蛋白);恶性疟原虫的小滋体看起来就像一对保温耳套，外周为环性细胞质，中央为深染的哑铃形染色质。
血红蛋白分解的副产物是血色素和珠蛋白，血色素含有一个由羟酸盐连接的亚铁血红素聚合物。小滋体的次级溶酶体中出现黑褐色色素晶体，标志着其向大滋养体阶段的转化。在这一阶段的48h中，被疟原虫感染的红细胞黏附性逐渐增强，原因是疟原虫的配体黏附在红细胞表面的蛋白质上。黏着性强的红细胞一部分黏附在内皮细胞上，导致血管内血容量净增;一部分黏附在其他未被感染的红细胞上，形成玫瑰花环;还有一部分和其他被疟原虫感染的红细胞相黏附，即自身凝集反应。
裂殖体进一步发育、成熟、分裂，释放新一代裂殖子进入血流重新感染新的红细胞。在一个没有疟原虫免疫力的患者体内，经过10～20次成功的入侵红细胞，每一裂殖体可以分裂出多达32个裂殖子，疟原虫以对数方式持续繁殖，大约在13天出现发热，这也是疟疾的平均临床潜伏期。
2.有性繁殖期
(1)在宿主体内的发育阶段经过几个红细胞内的无性繁殖周期，部分裂殖子分化成为配子体，配子体有雌雄之分，配子体可以在血流中存活数周，直到被吸食人血的雌性按蚊吞噬。
(2)在蚊体内的发育阶段：在蚊体内雄性配子体分裂，长出鞭毛，在蚊胃内游动，雌配子体则形成不动的圆形体，雌雄配子体融合并进行成熟分裂，形成一个合子，合子增长且能活动时称动合子，动合子钻入蚊的胃壁外层发育为囊合子。囊合子在数以千计的子孢子发育时迅速膨胀。囊合子破裂，子孢子进入人蚊的涎腺，当蚊刺吸人血时，子孢子又被注入下一个宿主体内。整个过程称之为孢子生殖，至少需要8天，确切的时间依赖于周围环境的温度和蚊的种类。
(二)发病机制
1.脑型疟疾的病理生理机制 作为一种中枢神经系统的感染，脑型疟疾有许多令人感兴趣的特点。
第一，昏迷的机制尚不清楚。脑型疟疾的病理特征是受疟原虫感染的红细胞黏附在脑深部微血管的内皮细胞上，但这如何导致昏迷还存在很大争议。
第二，如果患者被救活，昏迷通常是完全可逆的。特别是在无获得性疟疾免疫力者，这些患者残留神经系统后遗症的几率是1%。
(1)疟原虫细胞黏附和宿主“堆积”受体：受恶性疟原虫感染的红细胞可黏附内皮细胞，这种红细胞还表现出其他的黏附表现型。如黏附未被感染的红细胞(形成玫瑰花环)，黏附白细胞和血小板，这种黏附就如同感染细胞间的自身凝集反应。Invitro研究显示，细胞黏附是一个特异的受体介导过程，大量的各种各样的宿主分子以重组体蛋白的形式出现在内皮细胞层表面。这些分子包括：血小板(TSP)、CD36、ICAM-1、VCAM-1、E-选择素，CD31，硫酸软骨素A、和整合素23BV。利用免疫组织化学方法对受体的研究证实，脑型疟疾患者脑中确有这种受体表达，并且部分受体上调。然而，这种受体表达方式并不能解释特异性的脑受体内聚，因为相同的受体在身体其他血管床中也有表达。堆积受体表达上调是由于全身性内皮激活，并不是特异性地出现在脑型疟疾中，患疟疾时的其他血管床及其他全身感染性疾病都可出现。
在脑型疟疾中，是否疟原虫的堆积可直接导致昏迷，尚存在争议，一项关于50个越南成人重症疟疾患者(伴有或不伴有昏迷)的研究证实，将存活时间和治疗持续时间都考虑进去，所有CM患者都显示有脑堆积，尽管许多有脑部PRBC堆积的患者直到死亡依然没有出现昏迷。堆积对CM病的昏迷是必需的(必不可少的)，但不是昏迷出现的全部原因，其他一些学者认为“堆积”仅仅是一种副现象，CM的所有症状均可由循环中可溶性因素引起，如细胞增殖或含氧化物等(Clark，1991～1992)。极有可能的是在PRBC堆积后，启动了一系列反应，可能包括可溶性介质释放，这种介质来自于PRBC或宿主脑细胞，后者可能直接导致昏迷。
(2)疟原虫黏附配体：关于疟原虫黏附配体对宿主内皮细胞堆积受体的黏附性多大还知之甚少。利用显微操作法克隆疟原虫的体外实验显示：对ICAM-1和CD36的黏附是分开的独立的。抗原表型同细胞黏附的变化相适应，表明这两种表型由同一分子构成。利用生化技术对实验室隔离种群的细胞黏附特性进行研究显示：恶性疟原虫红细胞膜蛋白-1起一定作用。在恶性疟原虫基因库中一个大的基因家族-Var基因的确定，使PFEMP-1克隆最近得以实现。一个多基因家族随机分布在恶性疟原虫基因库中，但主要集中在断粒表达区。他们有几个区域，包括同达菲血型抗原结构序列相似的达菲结构非结构域。对配体结构序列的研究有助于阐明细胞黏附表现型差异的机制，这种细胞黏附表现型因疟原虫种类和它们同宿主受体的相互作用不同而存在差异。
(3)血-脑脊液屏障的内皮激活：无论是来自临床的还是来自动物模型的资料都表明，脑微血管中PRBC堆积同内皮激活密切相关，免疫表现型发生了改变。电镜显示：内皮细胞的培养显示：这些细胞发生了明显的形态学改变，如对一些疟原虫感染的红细胞的吞噬作用，尽管在人类还没有发现这种现象。比较合理的解释是，PRBC对脑内皮细胞的黏附通过像ICAM-1和CD31的分子有可能产生受体介导的细胞信号，这些信号可导致血-脑脊液屏障结构和功能改变。PRBC对脑内皮细胞的黏附可能有一定意义，不仅因为它对血流的阻碍作用，而且会导致血-脑脊液屏障功能障碍，同外周胶质细胞激活相联系的血-脑脊液屏障渗漏和TNF-α分泌，可见于CM的鼠模型。