遗传代谢病

遗传代谢病

赵聪敏（第三军医大学新桥医院儿科）

遗传代谢病（Inherited Metabolic Disorders，IMD）定义：是指由于基因突变引起酶缺陷、细胞膜功能异常或受体缺陷,从而导致机体生化代谢紊乱,造成中间或旁路代谢产物蓄积,或终末代谢产物缺乏,引起一系列临床症状的一组疾病。遗传代谢病是氨基酸、有机酸、糖、脂肪、激素等先天性代谢缺陷的总称,虽然每种疾患均属少见病,但因病种繁多,累积患病率相当可观,危害极大。因此近年来越来越受到医学界的特殊关注。　

一、临床表现

1. IMD的临床特征

IMD病种多,临床表现复杂,同一种疾患常有不同的表现型,个体差异很大。

1) 神经系统损害　几乎所有的遗传代谢病都有不同程度的神经系统症状,其中以智力发育落后、惊厥最为常见,部分疾患伴有小脑、椎体外系、脊髓或外周神经损害。

2) 代谢紊乱　每类疾患均有其特异的代谢改变,部分还伴随水、电解质异常和糖代谢紊乱,在新生儿或婴幼儿早期即出现症状,表现危重。如先天性肾上腺皮质增生症失盐型患儿生后数日即出现严重脱水、高钾低钠血症、低血糖,甚至猝死。糖原累积症Ⅰ型患儿常表现为顽固性低血糖。

3) 肝功能损害或其他脏器受累　如半乳糖血症、肝豆状核变性、粘多糖病等患儿多有肝功能损害及肝脾肿大。同型半胱氨酸尿症常伴随晶体脱垂、骨骼发育异常和血管损害。粘多糖病患儿表现为骨骼畸形。先天性肾上腺皮质增生症患儿多有生殖系统畸形。

4) 特殊气味　由于代谢物的蓄积,一些患儿尿、汗可有异味,如苯丙酮尿症患儿常有鼠尿味,异戊酸血症患者常有汗脚味。

5) 皮肤及毛发异常　如白化病、苯丙酮尿症患者皮肤白、毛发黄,而先天性肾上腺皮质增生症、肾上腺脑白质营养不良患者肤色较黑,常有色素沉着。

 6) 容貌及五官畸型　如粘多糖病、糖原病患者可有容貌异常。粘多糖病、半乳糖血症、神经鞘脂病、同型半胱氨酸尿症等疾患可能出现视力及听力障碍。

7) 其他　部分疾患可有腹泻、呕吐、烦躁、嗜睡、喂养困难、湿疹等非特异性症状。
2.IMD的分类

2.1 按照IMD所涉及的代谢底物异常分类：表1。

表1. 按照IMD所涉及的代谢底物异常分类

生化物质	疾病举例
氨基酸	苯丙酮尿症、同型半胱氨酸尿症、枫糖尿症、酪氨酸血症
碳水化合物	半乳糖血症、糖原累积症、果糖不耐受症、乳酸丙酮酸血症
有机酸	甲基丙二酸血症、丙酸血症、异戊酸血症
尿素	尿素循环障碍
蛋白质	家族性高脂蛋白血症、无白蛋白血症、转铁蛋白缺乏症
脂质	高雪氏病、尼曼2匹克氏病、Tay2sachs 病、Fabry 病
金属离子	肝豆状核变性、Menkes 病
嘌呤	雷-尼二氏综合征
色素	高铁血红蛋白血症、卟啉病
激素	先天性甲状腺功能低下、先天性肾上腺皮质增生症
溶酶体病	粘多糖病、粘脂病、神经鞘脂病、神经节脑苷脂病
过氧化小体病	肾上腺脑白质营养不良、Zellweger 氏病
线粒体病	线粒体脑肌病、亚急性坏死性脑脊髓病

2.2 按照IMD异常代谢物的分子大小分类

l 小分子病(如氨基酸病、有机酸代谢异常) ：起病急骤、病程可间歇反复、缺乏体检和病理学检查特征、特效治疗效果显著

l 细胞器病(如脂类代谢病、黏多糖病) ：多逐渐发病、呈进行性加重、常有相对特异的体检或病理学改变,对一般治疗反应差。

二、IMD筛查与诊断

IMD的实验室诊断应根据病史和症状特点由简而繁、由初筛至精确、按一定的步骤选择进行。主要包括血、尿常规生化分析和筛查,氨基酸定性或定量分析,有机酸、酰基肉碱、酰基甘氨酸分析,长链脂肪酸分析,嘌呤、嘧啶分析,碳水化合物、糖醇分析,寡糖、黏多糖分析,酶学分析和DNA分析等。　

1. IMD主要筛查与诊断方法:表2。

表2 IMD主要筛查与诊断方法

标本	基本检查	特殊检查	其他
尿	气味、颜色 尿常规化验、酮体 简单代谢筛查	有机酸分析 氨基酸分析 蝶呤谱分析	冷冻保存
血液	血常规 电解质、糖、血脂 血气 肝、肾功能 心肌酶谱 氨、乳酸、丙酮酸、酮体	氨基酸分析 脂肪酸分析 血浆肉碱分析 半乳糖分析 激素测定	血清、血浆冷冻保存 (脂肪酸、肉碱分析) 肝素抗凝血 (无菌、淋巴细胞培养用) DNA(基因分析)
干燥血液滤纸		氨基酸分析 新生儿筛查 酶学分析 MS-MS 游离脂肪酸分析 基因分析	冷冻保存
其它	脑脊液分析 X光检查 脑影像学检查 负荷试验		组织活检(皮肤、肝脏、肌肉) 皮肤成纤维细胞酶学分析 尸体解剖(保存脏器与组织)

2. 串联质谱( tandem mass spect romet ry , MS/MS) 技术

MS技术是近年来发展起来的一种直接分析复杂混合物的新技术,它比色谱-质谱技术更能适应复杂样品的分析,且样品甚至不经任何预处理而直接分析。

上世纪80 年代,串联质谱技术开始用于新生儿IMD 筛查,目前已发展成为能在2～3 min 内对干滤纸血片标本经单次测试,同时进行数十种小分子代谢物分析,检测出包括氨基酸、有机酸、脂肪酸氧化代谢紊乱在内的45种IMD的筛查技术,实现了由传统新生儿遗传代谢病筛查的“一项实验检测一种疾病向“一项实验检测多种疾病”的转变。由于MS/ MS检测快速、灵敏、高通量和选择性强等特点,在新生儿遗传代谢病筛查应用中扩展了筛查疾病谱,提高了筛查效率及筛查特异性、敏感性。

三、IMD治疗：表3.

表3. IMD治疗方法

1. 饮食治疗→限制前驱物的摄入
苯丙酮尿症	低苯丙氨酸饮食
枫糖尿症	低白氨酸饮食
高氨血症	低蛋白、高热量饮食
半乳糖血症	无乳糖、无半乳糖饮食
家族性高胆固醇血症	限制胆固醇饮食
肝豆状核变性	低铜饮食
有机酸血症	低蛋白、高热量饮食
脂肪酸代谢病	低脂肪饮食,预防饥饿
2. 药物→补充缺乏物质或辅酶,促进蓄积物的排泄
异型苯丙酮尿症	四氢生物蝶呤、5 羟色氨酸、左旋多巴
酪氨酸血症	NTBC
甲基丙二酸血症(维生素B12反应型)	维生素B12
同型半胱氨酸血症(维生素B6 反应型)	维生素B6
同型半胱氨酸血症(维生素B6 不反应型)	甜菜碱
戊二酸尿症2 型	维生素B2
黑酸尿症	维生素C
生物素酶缺乏症	生物素、左旋肉碱
全羧化酶合成酶缺乏	生物素、左旋肉碱
肝豆状核变性	D－青霉胺
尿素循环障碍 鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症酸 　瓜氨酸血症	瓜氨酸、苯丁 精氨酸、苯丁酸
糖原病Ⅰ型	葡萄糖
高乳酸血症	左旋肉碱、二氯乙酸钠
3. 纠正酶缺陷、基因治疗
高雪氏病	骨髓移植等
部分氨基酸、有机酸代谢异常	肝移植
Fabry 病	补充α半乳糖苷酶

四、预防

IMD的预防包括出生前和出生后两方面。包括遗传咨询、产前诊断及筛查三结合的方法。

1. 避免出生,减少出生

1) 遗传咨询　明确先证者的诊断,通过家系分析进行指导,避免近亲结婚,发现杂合子,防止再现。

2) 产前诊断　对于治疗困难、预后不良的疾患应争取对胎儿进行产前诊断,确诊后及时中止妊娠。

2. 出生前治疗　

如母性苯丙酮尿症。经过治疗智力发育正常并同正常男性结婚的女性苯丙酮尿症患者,如果妊娠期间不合理地控制饮食,流产、死产、宫内发育不全等发生率很高,生后多有智力低下、小头畸形、先天性心脏病等合并症。因此,对生育期女性苯丙酮尿症患者应有计划地进行饮食指导。

3. 早期诊断　

包括新生儿筛查和杂合子检出两方面。许多疾患的预后取决于治疗开始的早晚,因此对于少数已经能够进行有效治疗的疾病,应进行筛查,争取在症状出现前确诊并治疗,以保证患儿健康成长。

 
赵聪敏   主任医师 教授

第三军医大学新桥医院  儿科