氨基糖苷类抗生素

重点内容：

1.氨基糖苷类

氨基糖苷类抗生素抗菌作用机制、抗菌谱、临床应用、不良反应

2.常用药物

链霉素、庆大霉素、阿米卡星、奈替米星等抗菌作用特点及临床应用

3.多黏菌素

多黏菌素的抗菌作用及不良反应

第一节 氨基糖苷类抗生素

氨基糖苷类抗生素（aminodycosides）是一个氨基环醇和氨基糖分子结合而成的苷，故称为氨基糖苷类。

●来源于链霉菌：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素。

●来自小单孢菌：庆大霉素、西梭米星、小诺霉素、阿司米星等。

●半合成：阿米卡星、奈替米星等。

氨基糖苷类抗生素是目前治疗革兰阴性杆菌严峻感染的常用药物。

链霉素：最早用于临床，对分枝杆菌具有良好的抗菌活性，为治疗结核病的药物，而其他方面的应用已被第三代头孢菌素和氟喹喏酮类取代。

新霉素：引起严峻的肾毒性和耳毒性，故不能注射给药，常用局部外用，但因口服吸收很少，也可用于肠道感染。

卡那霉素：对假单胞菌感染无效，尤其多种耐药菌株的显现、严重的毒副作用，已被新的药物取代。

庆大霉素、妥布霉素：抗菌谱较卡那霉素广，具有强盛的抗菌活性，在临床广泛应用。

阿米卡星：半合成的氨基糖苷类药物，为目前临床应用的氨基糖苷类的新化合物。

一、氨基糖苷类抗生素的共性

【体内过程】

吸收：

化学结构中有多个氨基或胍基的有机碱，与酸形成盐，易溶于水，性质稳定。体内解离度大，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。

肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min达到峰浓度。为避免血药浓度过高而导致不良反应，普通不主张静脉给药。

分布：

除链霉素外，血浆蛋白结合率低，大多少于l0%。

高极性化合物，不易进入细胞，主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障。组织与细胞内药物浓度低，分布容积大致与细胞外液容积相称。

肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍（消除tl／2平均可达112～693h）。肾皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。

进入内耳内外淋巴液，浓度与用药量成正比，其tl／2较血浆tl／2长5～6倍。

消除：

在体内90%不被代谢，大部分以原样从肾排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

半衰期（1.5～5h）平均为3h，肾功能减退时，tl／2明显延长。

【抗菌作用】

抗菌谱较广：

需氧革兰阴性菌：有强盛的抗菌活性，有杀菌作用。包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用。

铜绿假单胞菌：对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素对铜绿假单胞菌作用最强。

鼠疫杆菌、结核杆菌：用链霉素。

革兰阳性球菌：作用较差，对链球菌作用微弱。

肠球菌、厌氧菌耐药。

与β内酰胺类协同作用：

●与青霉素、氨苄西林合用：肠球菌、链球菌。治疗肠球菌引起的细菌性心内膜炎有效。

●与广谱青霉素（羧苄西林、替卡西林）：铜绿假单胞菌。

机制：β-内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁合成，增加了本类药物摄取有关。

飞快杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。

杀菌作用的特点：

①杀菌速率和杀菌时程呈浓度依靠性；

②仅对需氧菌有效，对需氧革兰阴性杆菌的作用强；

③具有较长时间的PAE，且呈浓度依靠；

④有初次接触效应（first exposure effect，FEE），即首次接触氨基糖苷类时，细菌能迅速被杀死，再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低；
⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素都是杀菌药。氨基糖苷类抗生素：对静止期细菌有较强的杀灭作用，对革兰阴性杆菌活性强，抗菌谱广，有明显的PAE。

机制：

（1）氨基糖苷类对敏感细菌蛋白质生物合成的三个阶段都有影响。

起始阶段：抑制核蛋白体70S始动复合物的形成，氨基糖苷类与30S结合，以及抑制mRNA与核糖体的结合，使菌体蛋白质在生物合成的早期阶段中止；

肽链延伸阶段：挑选性地与30S亚基上的靶蛋白结合使A位变形，造成mRNA上的密码错译，形成无用或异常蛋白质；

终止阶段：阻碍肽链释放因子进入A位，使已形成的多肽链无法释放，抑制了菌体内70S核糖体解离，导致核糖体的耗竭。

（2）影响细胞膜的蛋白质合成。造成细胞膜缺损，使细胞膜通透性增加，胞内K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物质外漏，从而导致细菌必需物外逸而死亡。

耐药性：

耐药细菌产生的一系列钝化酶，通过对其结构中的羟基或氨基的磷酰化、腺苷酰化或乙酰化，使抗生素失活。

阿米卡星侧链保护后，对钝化酶不敏感，保持了抗菌作用。

【临床应用】

主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染等。

革兰阴性杆菌引起的严重的感染，败血症、肺炎、脑膜炎等，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹喏酮类药物。

【不良反应】

本类抗生素主要副作用是：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。

1.耳毒性：

前庭的破坏：表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调；

耳蜗神经破坏：表现为听力减退或耳聋。机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复。

卡那霉素、阿米卡星、巴龙霉素、新霉素主要产生耳蜗毒性；

奈替米星、庆大霉素、链霉素引起前庭毒性；

妥布霉素引起前庭和耳蜗毒性反应机会可能均等。

防备：

应注重察看耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。孕妇禁用。

避免此类药物与高效利尿药合用。

2.肾毒性：

机制：

●氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂，减少能量产生；

●与Ca2+络合，干扰了钙调节转运过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。

肾功能减退，使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损坏。

临床表现：蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。5%～l5%患者几天内显现肾功能失调，但及早停药可以恢复。多数肾功能损害是可逆的。

肾毒性依次为：新霉素＞庆大霉素＞阿米卡星＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。

肾损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性，应重视。

防备：老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。

3.神经肌肉阻滞作用：大多与同时使用全身麻醉剂、肌松剂有关。

机制：可能是药物与钙离子络合，使体液内的钙离子含量降低或与钙离子竞争，抑制节前神经末梢乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸麻痹。

临床表现：重症肌无力，呼吸暂停，呼吸衰竭，进而循环衰竭而死亡。

氨基糖苷类引起神经肌肉麻痹的程度依次为：妥布霉素＜庆大霉素＜阿米卡星＜链霉素＜新霉素＜奈替米星。

预防：肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者易发生，新斯的明、葡萄糖酸钙可对抗。

4.过敏症状：引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、发热等，也能引起严重过敏性休克。普通而言，链霉素的过敏性休克发生率仅次于青霉素。一旦发生，立刻皮下或肌肉注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙进行抢救。
二、常用的氨基糖苷类抗生素

庆大霉素

庆大霉素[gentamicin，正泰霉素（gentamycin）]，从放线菌科单孢子属发酵培养液中获得。

碱性化合物，常用硫酸盐。易溶于水，性质稳定，以水针剂供临床使用，因价廉，疗效可靠，是目前常用的氨基糖苷类抗生素。

【体内过程】

口服不吸收，肌注或静脉滴注给药。

庆大霉素有效和安全血药浓度较低。

药物主要经肾排泄，尿中浓度为血药浓度的10～100倍，70%～90%以原样从尿中排出，少部分从胆汁经肠排出。t 1／2约为3h，新生儿排泄慢，t1／2为成人3倍，肾功能不全者t1／2明显延长。

【抗菌作用】

庆大霉素抗菌谱较广，抗菌活性强，是治疗各种革兰阴性杆菌的重要抗菌药。广泛用于治疗敏感菌的感染：

①革兰阴性杆菌：如变形杆菌、产气杆菌、肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、沙雷菌属等引起的感染；

②抗铜绿假单胞菌感染；

③革兰阳性菌：对金黄色葡萄球菌的作用较强，炭疽杆菌、白喉杆菌、放线菌属对其大多敏感。

对肺炎支原体有抗菌活性。

溶血性链球菌、肺炎链球菌对其不敏感。

耐药性：产生较慢、不稳定，多系暂时性，停药一段时间，可恢复其敏感性，故疗程不宜超过2周。

【临床应用】

庆大霉素主要适应证有：

①严重的革兰阴性杆菌感染，如败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等；

②铜绿假单胞菌感染，与羧苄西林合用，治疗铜绿假单胞菌心内膜炎；

③混合感染：与β内酰胺类联合；

④口服：用于肠道感染或肠道手术前预备。

庆大霉素对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌引起的一般呼吸道感染不宜作首选。

治疗敏感的尿路感染，剂量应小；对严重革兰阴性菌引起的肺部感染，剂量应增加，一般至少与一种β-内酰胺类合用，否则疗效不佳。

【不良反应】

影响第8对脑神经：以前庭损害为主，但较链霉素为少。也有耳蜗神经损害，少数儿童可发生迟发性耳聋，在停药数日后发生，应警觉。

肾毒性：最大，最常见，肾功能不良者宜减量使用。不宜与依他尼酸、呋塞米等利尿药合用，以免增加毒性。

细菌对庆大霉素易产生耐药性，停药可消失。需长时间给药者，可考虑与妥布霉素、阿米卡星、奈替米星药物交替使用。为避免药物相互作用最好单独给药。

链霉素

链霉素（streptomycin），氨基糖苷类最早用于临床的抗结核病药。

对多数革兰阴性杆菌有强大的抗菌作用，但因其毒性和耐药性，限制了它的临床应用。

目前主要用于鼠疫和兔热病治疗。

与四环素合用：治疗布氏杆菌病，疗效满足；

与青霉素合用：治疗草绿色链球菌引起的心内膜炎；

与青霉素、氨苄西林合用：预防治疗细菌性心内膜炎，用于呼吸道、胃肠道、泌尿道系统的手术后感染。

与其他抗结核病药联合使用：治疗结核病。

阿米卡星

阿米卡星（丁胺卡那霉素，amikacin），卡那霉素的半合成衍生物。抗菌谱为氨基糖苷类最广的，故为目前临床评价较高、使用频率较多的新抗生素。

肌肉注射60min内达峰值，血浆蛋白结合率很低（＜3.5%），分布于细胞外液，不易透过血脑屏障。

以原形经尿排出，24h可排出98%，t l／2为2.2h，但肾功能减退时延长至56～150h。

长处：

对许多肠道革兰阴性菌，金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌所产生的钝化酶稳定。治疗对其他氨基糖苷类耐药菌株引起的尿路、呼吸道及肺部感染。

铜绿假单胞菌、变形杆菌引起的败血症。

与β-内酰胺类抗生素联合可获协同作用。如：

●与哌拉西林合用，用于铜绿假单胞菌引起的感染。

●与头孢菌素合用，用于肺炎杆菌引起的感染。

●与阿洛西林合用，用于肺炎杆菌、大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌引起的感染等。
粒细胞减少或其他免疫缺陷者合并严重革兰阴性菌感染时，合用比单独使用效果更好。

对第8对脑神经和肾毒性的发生率较卡那霉素低，听力障碍常见，偶可出现永久性耳聋。

妥布霉素

妥布霉素（tobramycin，妥布拉霉素），由链丝菌的培养液获得，也可由卡那霉素B脱氧而成。其水溶液特别稳定。

最突出的是对铜绿假单胞菌作用较庆大霉素强2～4倍，且对庆大霉素耐药者仍有效、一般与一种抗铜绿假单胞菌的青霉素、氨曲南或头孢他啶合用，治疗铜绿假单胞菌引起的各种感染。

临床应用与庆大霉素相同，主要用于由铜绿假单胞菌感染引起的菌血症、心内膜炎、骨髓炎和肺炎，也可用于各种严重的革兰阴性菌感染，但一般不宜首选。

奈替米星

奈替米星（netilmicin，乙基西梭霉素，奈替霉素），为西索米星的半合成的抗生素。

抗菌特点：

●肠杆菌科：有强大抗菌活性。

●革兰阳性球菌、葡萄球菌：作用强于其他氨基糖苷类。

●多种氨基糖苷类钝化酶稳定：除肠球菌外，对庆大霉素、西索米星、妥布霉素耐药菌也有较好的活性。

与β-内酰胺类联合用药，对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、肺炎杆菌、肠球菌等均有协同作用。

用于治疗各种敏感菌引起的严重感染。与β-内酰胺类联合用于儿童、成人粒细胞减少伴发热患者及病因未明发热患者的治疗。

奈替米星的耳、肾毒性是本类中最低者，但仍应注重。

小诺米星

小诺米星（小诺霉素，micronomicin），抗菌谱与庆大霉素相似。对细菌产生的乙酰转移酶稳定。

肌注治疗肠道感染，优于庆大霉素；对泌尿道和呼吸道的感染，疗效与庆大霉素相似。

耳毒性和肾毒性，低于庆大霉素。

大观霉素

大观霉素（spectinomycin，壮观霉素）是一种氨基环醇类（aminocyclitols）抗生素。

肌注2g，1h血药浓度达峰值（100mg／L），tl／2约为2.5h，主要经尿排泄。

对革兰阳性、革兰阴性菌均有较强作用，特殊对淋病奈瑟菌有高度抗菌活性。

用于无并发症的淋病，仅用于对青霉素、四环素等耐药菌株引起的淋病，对青霉素过敏的淋病患者，及对β-内酰胺类、喹诺酮类不能耐受的患者。