四环素类抗生素

四环素类抗生素

一、概述

四环素类是具有共同多环并四苯酸基酰胺母核的衍生物，因其氢化骈四苯的基本母核而得名。

是两性物质，可与酸、碱结合形成盐。因其在酸性水溶液中稳定，临床普通用其盐酸盐。

分类：

1.天然品：金霉素、土霉素、四环素和地美环素（去甲金霉素）等。

2.半合成品：多西环素、米诺环素、美他环素。

天然四环素类作用较差，耐药菌株日益增多，现土霉素不用，金霉素限外用，四环素仅用于由立克次体、支原体和衣原体引起的感染性疾病。现已为抗菌活性强、毒性低的多西环素等新型抗菌药逐渐取代。

二、四环素类抗生素的共性

【体内过程】

吸收：

口服易吸收，但吸收不完全。各品种吸收率差别较大，四环素、土霉素、美他环素60%～70%，多西环素、米诺环素95%～l00%。

与钙、镁、铝和铁等多价阳离子等起络合作用，因而含这些阳离子的药物和食物均可妨碍其吸收。多西环素、米诺环素除外。

口服四环素与土霉素，吸收量有一定的限度，如服药量一次超过0.5g以上，血药浓度并不随剂量增加而提高。

分布：

与血浆蛋白结合率差异较大（40%～80%），组织分布广，主要集中在肝、肾、脾、皮肤、牙齿和骨骼等。易渗入胸腔、腹腔、胎儿循环及乳汁中，并能沉积于骨和牙组织。

不易通过血脑屏障，脑脊液的药物浓度仅为血中的1／10。

米诺环素在无炎症情况下能进入大脑，还可在泪液和唾液中达到高浓度，可用于脑膜炎球菌清除。

消除：

四环素tl／2约为8.5h，土霉素血药浓度较低，t1／2为9.6h，地美环素和美他环素t1／2约为12h。多西环素和米诺环素约为16h。

大部分以原样经肾小球滤过排泄，故尿药浓度高，有利于治疗尿路感染。

本类药经肝浓缩排入胆汁，胆汁中浓度为血浓度的10～20倍。药物进入肠道后可再吸收，形成肝肠循环，小部分从粪便排出。

多西环素90%以代谢产物或螯合物形式，经胆汁排入粪便。

【抗菌作用】

四环素类抗菌活性相似，高浓度具有杀菌作用。

抗菌谱广，革兰阳性菌的抗菌活性强于革兰阴性菌。

1.革兰阳性菌：葡萄球菌敏感性高，化脓性链球菌、肺炎球菌次之，李斯德菌、放线菌、奴卡菌、梭状芽孢杆菌、炭疽杆菌等也均敏感。但肠球菌属不敏感。

2.革兰阴性菌：对大肠埃希菌、大多数弧菌属、弯曲杆菌、布鲁菌属和某些嗜血杆菌属有抗菌活性，对淋球菌和脑膜炎球菌有一定抗菌活性。

3.厌氧菌：半合成四环素类有抗菌活性，但其作用不如克林霉素、氯霉素及甲硝唑类。

4.对立克次体、螺旋体、支原体、衣原体、某些原虫等有抗菌作用。

米诺环素、多西环素，对耐四环素菌株有强盛的抗菌活性。

机制：抑制细菌蛋白质合成。

【临床应用】

用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病的临床治疗。普通临床首选药往往用多西环素。

（1）立克次体感染：对斑疹伤寒、鼠型斑疹伤寒、再燃性斑疹伤寒、立克次体病和恙虫病等，四环素类可作首选。对柯克斯立克次体引起的非典型肺炎也具有好的疗效。

（2）衣原体感染：对鹦鹉热衣原体引起的鹦鹉热，对肺炎衣原体引起的肺炎，对沙眼衣原体引起的非特异性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼等，口服或局部应用均有疗效。多西环素为首选。

（3）支原体感染：对肺炎支原体引起的非典型肺炎、非特异性尿道炎，有良好的疗效。
（4）螺旋体感染：治疗博氏疏螺旋体所致慢性游走性红斑，回归热螺旋体引起的回归热，为最有效的药物。

（5）细菌性感染：治疗肉芽肿鞘杆菌引起的腹股沟肉芽肿，霍乱弧菌引起的霍乱，布鲁菌引起的布鲁菌病，均为首选药物。

【不良反应】

（1）胃肠道反应：四环素类口服后直接刺激易引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适感、食欲明显减退等症状。饭后虽可减轻，但影响药物吸收。局部刺激性大，甚至可引起食管溃疡。

（2）二重感染（菌群交替症）：常发生于年老体弱、婴儿，及合用糖皮质激素、抗肿瘤药物的患者。常见的二重感染有：

①真菌病：致病菌以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮、伪膜性结肠炎，一旦发现应立刻停药，采纳抗真菌药物治疗。

②抗生素相关性结肠炎：病情急剧，表现为肠壁坏死、体液渗出、剧烈腹泻、腹水、休克等凶险症状。为产毒的厌氧芽孢梭菌属如艰难梭菌等，过度生长引起。此种情况必须停药，宜选用万古霉素、甲硝唑治疗。

（3）对骨、牙生长的影响：与新形成的骨和牙中的钙结合，致牙齿有黄色结合物沉着，随时间延续，变成无荧光的棕色沉着。还可抑制婴儿的骨骼生长。

药物可从乳汁分泌，通过胎盘，影响胎儿生长、骨发育，故妊娠5个月以上的孕妇、哺乳期妇女、8岁以下儿童禁用。

（4）肝损害：长期口服大量四环素或每日静脉滴注超过l～2g，可造成严峻肝损害，影响氨基酸代谢，引发氮质血症，肝、肾功能不全者及孕妇应减量慎用。

（5）维生素缺乏：长期用药可使肠道内产生维生素B族和维生素K的细菌受到抑制，引起维生素缺乏。

（6）肾毒性：四环素类和利尿药合用，可引起氮质潴留，导致肾小管酸中毒和肾脏损坏。可在肾功能障碍患者体内聚积中毒，加重氮质血症。多西环素除外。

此外，四环素类抗生素偶然还可引起药热和皮疹等过敏反应。

三、常用四环素类抗生素的特点和临床应用

四环素

四环素

口服吸收不完全，空腹吸收好，但对胃有刺激。与含钙、镁、铝和铁的阳离子食物或药物同服可妨碍其吸收。

口服后2～4h达峰浓度，血浆蛋白结合率低，可渗入胸腔和腹腔，可进入乳汁和胎盘中。

在肝内积聚，通过胆汁排泄，胆汁浓度约为血药浓度的10～20倍，在肠道重吸收，形成肝循环。一次口服超过0.5g，增加其在粪中的排出，碱化尿液可增加其尿中排出。

主要用于立克次体病、衣原体病、支原体病、螺旋体病治疗。

每日口服超过1g时，可显现恶心、呕吐及上腹部不适等胃肠道刺激症状。

长期服用易致二重感染，显现鹅口疮和伪膜性肠炎，后者可威胁生命。

妊娠妇女及8岁以下儿童服用，可致牙齿变色和抑制骨骼生长。

大剂量也可造成肝毒性。

多西环素

多西环素（强力霉素），土霉素的脱氧物。水溶性较好，遇光不稳定。现已取代天然四环素作为各种适应证的治疗药，具有速效、强效和长效的特点。

【体内过程】

脂溶性高，为四环素的5倍，土霉素的50倍。口服吸收快而完全，又不受食物影响。

长效四环素类药物：原样药物大部分经胆汁排入肠道再吸收，形成肝肠循环。30%～40%原形自尿中排出又经肾小管重吸收，故t1／2约为20h，维持有效血药浓度24h以上。一般细菌性感染每日服药一次即可。

在肝内大部分以结合或络合方式变成无活性代谢物，由粪便排出，故对肠道菌群无影响。

肾功能不全时仍可使用，治疗肾功能不全患者，肾外感染最安全的抗生素。

【抗菌作用】

抗菌谱类似四环素，但抗菌作用比四环素强2～10倍，对土霉素、四环素耐药的金黄色葡萄球菌、脆弱拟杆菌有效。

【临床应用】

用于呼吸道感染如老年慢性气管炎、肺炎、麻疹，泌尿道，胆道感染。
对肾无明显毒性，格外适用于四环素适应证，合并肾功能不全的感染者。

【不良反应】

本品刺激性大，常有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻、舌炎、口腔炎及肛门炎等，宜饭后服用。口服多西环素可引起食道炎，应以大量水送服，并保持竖立体位30min。

静脉注射出现舌麻木、口内格外气味。

二重感染和皮疹少见。

与肝药酶诱导剂苯巴比妥、苯妥英钠等同服，可使其半衰期缩短为7h，并使血药浓度降低而影响疗效。

米诺环素

米诺环素（二甲胺四环素），口服吸收完全，2～3h后达血药浓度高峰，食物影响不大，含有二、三价金属离子的碱性药物，影响本品吸收。

分布广泛，脑和脑脊液的浓度较同类药物高，胆汁和尿中的浓度较血液中高10倍以上。

与血清蛋白结合率80%左右，t1／2为l6～18h。大部分在肝内代谢，经肾缓慢排泄。药物排泄缓慢，在体内长时间滞留于脂肪组织。24h内尿中排泄4.7%～6.3%，随粪排出约34%。

米诺环素为高效、长效、速效半合成四环素。

抗菌活性比四环素强2～4倍。

对革兰阳性菌的作用强于对革兰阴性菌，尤以葡萄球菌更强，对肺炎支原体、沙眼衣原体和立克次体等也有作用。对四环素耐药的金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠杆菌仍敏感。

临床用于尿路感染，胃肠道和呼吸道感染，脑膜炎，眼、耳鼻喉部感染。沙眼衣原体所致的非淋菌性尿道炎，奴卡菌病，酒糟病。极易穿透皮肤，非凡适当于痤疮治疗。

不良反应，与其他四环素相同。但能引起可逆性前庭反应，包括恶心、眼花、运动失调，常在服药后即出现，停药后1～2天即可消失。

长期服药者可出现皮肤色素沉着。

临床上一般不作首选用药。

美他环素

美他环素（甲烯土霉素），土霉素6位碳上接上甲烯基而得，其抗菌谱、临床作用与四环素基本相同。

特点：对耐四环素的菌株仍有效。

Ca2+及其他金属离子对美他环素影响，较其他四环素大，临床耐药菌较多。