氨基糖苷类抗生素的共性

   氨基糖苷类抗生素的共性

【体内过程】

吸收：

化学结构中有多个氨基或胍基的有机碱，与酸形成盐，易溶于水，性质稳定。体内解离度大，口服难吸收，可用于胃肠道消毒。

肌肉注射吸收完全、迅速，30～90min达到峰浓度。为避免血药浓度过高而导致不良反应，普通不主张静脉给药。

分布：

除链霉素外，血浆蛋白结合率低，大多少于l0%。

高极性化合物，不易进入细胞，主要分布于细胞外液，不易通过血脑屏障。组织与细胞内药物浓度低，分布容积大致与细胞外液容积相称。

肾皮质药物浓度可超过血药浓度10～50倍（消除tl／2平均可达112～693h）。肾皮质内药物蓄积浓度越高，对肾毒性越大。

进入内耳内外淋巴液，浓度与用药量成正比，其tl／2较血浆tl／2长5～6倍。

消除：

在体内90%不被代谢，大部分以原样从肾排泄，尿药浓度高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

半衰期（1.5～5h）平均为3h，肾功能减退时，tl／2明显延长。

【抗菌作用】

抗菌谱较广：

需氧革兰阴性菌：有强盛的抗菌活性，有杀菌作用。包括大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、克雷伯菌属、肠杆菌属、志贺菌属、枸橼酸菌属。对沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌属、痢疾杆菌、嗜血杆菌也有抗菌作用。

铜绿假单胞菌：对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感，其中妥布霉素对铜绿假单胞菌作用最强。

鼠疫杆菌、结核杆菌：用链霉素。

革兰阳性球菌：作用较差，对链球菌作用微弱。

肠球菌、厌氧菌耐药。

与β内酰胺类协同作用：

●与青霉素、氨苄西林合用：肠球菌、链球菌。治疗肠球菌引起的细菌性心内膜炎有效。

●与广谱青霉素（羧苄西林、替卡西林）：铜绿假单胞菌。

机制：β-内酰胺类抗生素抑制细菌细胞壁合成，增加了本类药物摄取有关。

飞快杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。

杀菌作用的特点：

①杀菌速率和杀菌时程呈浓度依靠性；

②仅对需氧菌有效，对需氧革兰阴性杆菌的作用强；

③具有较长时间的PAE，且呈浓度依靠；

④有初次接触效应（first exposure effect，FEE），即首次接触氨基糖苷类时，细菌能迅速被杀死，再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低；
⑤在碱性环境中抗菌活性增强。

氨基糖苷类抗生素和β-内酰胺类抗生素都是杀菌药。氨基糖苷类抗生素：对静止期细菌有较强的杀灭作用，对革兰阴性杆菌活性强，抗菌谱广，有明显的PAE。

机制：

（1）氨基糖苷类对敏感细菌蛋白质生物合成的三个阶段都有影响。

起始阶段：抑制核蛋白体70S始动复合物的形成，氨基糖苷类与30S结合，以及抑制mRNA与核糖体的结合，使菌体蛋白质在生物合成的早期阶段中止；

肽链延伸阶段：挑选性地与30S亚基上的靶蛋白结合使A位变形，造成mRNA上的密码错译，形成无用或异常蛋白质；

终止阶段：阻碍肽链释放因子进入A位，使已形成的多肽链无法释放，抑制了菌体内70S核糖体解离，导致核糖体的耗竭。

（2）影响细胞膜的蛋白质合成。造成细胞膜缺损，使细胞膜通透性增加，胞内K +、酶、腺嘌呤核苷酸等重要物质外漏，从而导致细菌必需物外逸而死亡。

耐药性：

耐药细菌产生的一系列钝化酶，通过对其结构中的羟基或氨基的磷酰化、腺苷酰化或乙酰化，使抗生素失活。

阿米卡星侧链保护后，对钝化酶不敏感，保持了抗菌作用。

【临床应用】

主要用于敏感需氧革兰阴性杆菌引起的全身感染，如脑膜炎、呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染等。

革兰阴性杆菌引起的严重的感染，败血症、肺炎、脑膜炎等，需联合广谱半合成青霉素、第三代头孢菌素及氟喹喏酮类药物。

【不良反应】

本类抗生素主要副作用是：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应。

1.耳毒性：

前庭的破坏：表现为眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤和共济失调；

耳蜗神经破坏：表现为听力减退或耳聋。机制：内耳淋巴液药物浓度过高，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞的糖代谢及能量代谢，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，终使毛细胞功能受损。一旦听力丧失，即使停止用药也难以恢复。

卡那霉素、阿米卡星、巴龙霉素、新霉素主要产生耳蜗毒性；

奈替米星、庆大霉素、链霉素引起前庭毒性；

妥布霉素引起前庭和耳蜗毒性反应机会可能均等。

防备：

应注重察看耳鸣、眩晕等早期症状，一旦发现及早停药。孕妇禁用。

避免此类药物与高效利尿药合用。

2.肾毒性：

机制：

●氨基糖苷类与肾组织亲和力极高，大量集聚在肾皮质和髓质，使大量溶酶体肿胀破裂，减少能量产生；

●与Ca2+络合，干扰了钙调节转运过程，引起肾小管肿胀，甚至急性坏死。

肾功能减退，使氨基糖苷类血药浓度升高，进一步导致肾功能损坏。

临床表现：蛋白尿、管型尿、尿中红细胞，严重者发生氮质血症及无尿。5%～l5%患者几天内显现肾功能失调，但及早停药可以恢复。多数肾功能损害是可逆的。

肾毒性依次为：新霉素＞庆大霉素＞阿米卡星＞妥布霉素＞奈替米星＞链霉素。

肾损害导致肾排泄减弱而增加耳毒性，应重视。

防备：老年人、肾功能不全者慎用，忌与有肾毒性药物合用。

3.神经肌肉阻滞作用：大多与同时使用全身麻醉剂、肌松剂有关。

机制：可能是药物与钙离子络合，使体液内的钙离子含量降低或与钙离子竞争，抑制节前神经末梢乙酰胆碱的释放，并降低突触后膜对乙酰胆碱的敏感性，神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸麻痹。

临床表现：重症肌无力，呼吸暂停，呼吸衰竭，进而循环衰竭而死亡。

氨基糖苷类引起神经肌肉麻痹的程度依次为：妥布霉素＜庆大霉素＜阿米卡星＜链霉素＜新霉素＜奈替米星。

预防：肾功能减退、血钙过低、重症肌无力患者易发生，新斯的明、葡萄糖酸钙可对抗。

4.过敏症状：引起嗜酸性粒细胞增多、各种皮疹、发热等，也能引起严重过敏性休克。普通而言，链霉素的过敏性休克发生率仅次于青霉素。一旦发生，立刻皮下或肌肉注射肾上腺素或静脉滴注葡萄糖酸钙进行抢救。