抗结核病药物

抗结核病药物

一、常用抗结核病药物

异烟肼

异烟肼（，INH），又称雷米封（），异烟酸的衍生物。

化学结构中的吡啶环、肼基，均系抗结核菌的必要基团，缺一则疗效下降。

易溶于水，性质稳定。是目前治疗结核病常用药物之一。

【体内过程】

口服吸收快而完全，1～2h血药浓度达峰值。

广泛分布于全身体液和组织。穿透力强，可渗入关节腔、胸水、腹水、纤维化或干酪化的结核病灶中，易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。

肝内代谢：异烟肼→乙酰化酶→乙酰化→乙酰异烟肼、异烟酸等，与少量原样药→从肾排出。

异烟肼的代谢分：

● 快代谢型：尿中乙酰化异烟肼较多。

● 慢代谢型：尿中的游离异烟肼较多。

乙酰化酶的表现型与人种有明显关系。

快代谢型的tl／2为0.5～1.5h。

连续每日给药：两种代谢型疗效无大差异；间歇疗法，快代谢型疗效低于慢代谢型，慢代谢型不良反应较少见。

【抗菌作用】

异烟肼对结核分枝杆菌有高度挑选性，抗菌作用强。

试管内：0.025～0.05mg／L的浓度均可抑菌，较高浓度10mg／L对繁殖期细菌有杀菌作用。对静止期的结核杆菌，提高药物浓度、延长接触时间，也可有杀菌作用。

对细胞内外的结核杆菌，具有同等的杀灭作用。

单用易产生耐药性，联合用药可延缓耐药性产生，并增强疗效。

异烟肼与其他抗结核病药无交叉耐药性。

机制：抑制结核杆菌的烯酰乙酰基载体蛋白（ACP）还原酶、β酮酰ACP合成酶，抑制分枝菌酸（分枝杆菌细胞壁的重要成分）合成。

【临床应用】

治疗结核病的首选药物，适用于各种类型的结核病，如肺、淋巴、骨、肾、肠等结核，结核性脑膜炎、胸膜炎及腹膜炎等。

四联药物疗法：与其他抗结核药联用，异烟肼+利福平+乙胺丁醇+吡嗪酰胺，价格低、疗效佳。对急性粟粒性结核、结核性脑膜炎应增大剂量，必要时，采纳静脉滴注。

【不良反应】

治疗量的异烟肼不良反应少，毒性小，可有头痛、眩晕等稍微反应。

神经毒性：

较大剂量（每日超过6mg／kg）常见外周神经炎、四肢感觉异常、反射消失和肌肉轻瘫及精神失常等。因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。

机制：与维生素B6缺乏有关。

（1）异烟肼与维生素B 6结构相似，降低了维生素B6的利用，引起氨基酸代谢障碍，而产生四周神经炎。

（2）维生素B 6缺乏时，谷氨酸生成GABA显现障碍，中枢抑制性递质GABA减少，产生中枢高兴、失眠、烦躁不安，甚至惊厥、诱发精神分裂症和癫痫发作。

肝毒性：

大剂量异烟肼可破坏肝，引起转氨酶暂时性升高。

用药期间，应定期检查肝功能，肝病患者慎用，一旦发现肝炎，严禁继承使用。

肝功能不良、癫痫、精神病患者及孕妇慎用。

利福平

利福平，又名甲哌利福霉素，简称RFP，是半合成的利福霉素类衍生物，砖红色结晶，难溶于水，对热稳定。
具有高效低毒、口服便利等长处。

【体内过程】

口服吸收良好，1～2h血药浓度达峰值，但个体差异很大。

● 食物可减少吸收，应空腹服；

● 对氨基水杨酸（PAS）、巴比妥类药，能延缓、减少其吸收，不宜同服。

血浆蛋白结合率较高，t l／2为2～4h，有效血药浓度可维持6～12h。吸收后分布于全身组织。穿透力强，能进入细胞、纤维空洞、痰液及胎儿体内。当脑膜炎症时，也可渗入脑脊液中，药物浓度可达血药浓度的20%。

在肝内代谢，主要代谢产物去乙酰利福平，仍有抗菌活性，为利福平的1／8～1／10。

利福平可诱导肝微粒体酶，加快自身及其他药物的代谢，如皮质激素、雌激素，降低肾上腺皮质激素、口服避孕药、双香豆素和甲基磺丁脲等作用。

主要经胆汁排泄，形成肝肠循环。经粪、尿排泄，用药者的粪、尿、泪、汗、痰、乳汁等可染成橘红色。

【抗菌作用】

高效广谱抗生素。

● 结核杆菌：强盛的抑制或杀灭作用，仅次于异烟肼，强于链霉素，最低抑菌浓度为0.02～0.05μg／ml；对繁殖期和静止期的结核杆菌有作用；对其他抗结核药耐药的菌株也有效；能杀灭巨噬细胞、纤维空洞、干酪样病灶中的结核杆菌。

● 革兰阳性球菌：如金黄色葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌，有强大抑制作用。

● 革兰阴性球菌：如脑膜炎球菌、淋球菌，也有较强抑制作用。

● 麻风杆菌：有强大抑制作用。

● 天花病毒、沙眼衣原体：高浓度利福平有抑制作用。

单用易产生耐药性，与其他一线药合用于重症的初治或复治患者，可增强疗效、延缓耐药性的产生。

利福平与其他抗结核病药间无交叉耐药性。

机制：选择性抑制细菌依靠性DNA的RNA聚合酶，阻碍RNA合成，但对动物细胞RNA聚合酶则无影响。

【临床应用】

与其他抗结核病药合用，用于各种结核病、重症患者；

作为对异烟肼和链霉素耐药菌株的替换药物。

对耐药金黄色葡萄球菌、肺炎球菌、其他细菌所致的感染也有效，尤其胆道感染效果好。

治疗麻风病。

在肾功能不全病人体内，无蓄积作用。对泌尿系统，特殊是伴有肾功能不全的患者，宜选用利福平。

【不良反应】

胃肠道刺激症状：如恶心、呕吐、腹泻等。少数病人可见肝损害而出现黄疸，有肝病史者，或与异烟肼合用时较易发生。

过敏反应：如疱疹、药热、血小板减少。出现过敏反应应停药。

对动物有致畸作用，妊娠早期妇女和肝功能不良者慎用。

利福定

利福定，又称异丁哌利福霉素，是我国首先应用于临床的新型半合成的利福霉素衍生物。

与利福平体内过程、抗菌谱、临床应用相同，抗菌效力为其3倍以上。有交叉耐药性。对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙眼衣原体等有较强抑制作用。

适用于各种结核病、麻风病，及敏感菌的感染。

治疗量仅为利福平的1／3，偶有胃肠道刺激症状，肝肾功能不良者慎用。

利福喷丁

利福喷丁，空腹口服本品（结晶0.4g）血药浓度在4～12h可保持15～16μg／ml。t l／2约为l8h，体内分布以肺、肝、肾中较多，骨组织和脑中也有一定浓度。主要由肝排泄。

抗菌谱与利福平相似。抗菌作用较利福平强2～10倍。细菌对本品与利福平有交叉耐药性。

临床用于肺结核及肺外结核，常与异烟肼、乙胺丁醇等联合应用。

乙胺丁醇

乙胺丁醇，为人工合成的抗结核病一线药。易溶于水，性质稳定，其右旋体有强大抗菌作用，左旋体无效。

【体内过程】

口服易吸收，生物利用度高。

迅速分布于组织和体液。脑膜炎症时，脑脊液中可达有效浓度。2h血药浓度达峰值，t l／2为3～4h。

部分在肝内代谢，大部分以原形由尿中排出。排泄缓慢，24h尿排出口服量的50%。肾功能不全时可引起蓄积中毒，应减少用量。

【抗菌作用】

对所有类型的分枝杆菌均有高度抗菌活性。对细胞内、外结核杆菌有较强杀菌作用。

对繁殖期结核杆菌有选择性作用，作用强度近似于链霉索，优于对氨基水杨酸（PAS）。有取代对氨基水杨酸的趋向。

对链霉素、异烟肼有耐药性的结核杆菌，该药同样有效。

机制：

（1）与二价金属离子如Mg 2+结合，干扰菌体RNA的合成。

（2）抑制阿拉伯糖转移酶→干扰细胞壁半乳糖合成。

【临床应用】

与利福平、异烟肼等合用，治疗重症的初治、复发性肺结核进展期，空洞型肺结核。

用于对异烟肼、链霉素耐药的结核杆菌引起的各型肺结核、结核性脑膜炎、肾结核等。

用于不能耐受对氨基水杨酸的患者。

【不良反应】

普通治疗量不良反应较少。

视神经炎：长期大量用药可致，表现为视力下降、视野缩小、出现中心及周围盲点、红绿色盲。用药期间应检查眼底，早发现，及时停药，数周至数月可自行消失。

胃肠道反应，偶见过敏反应、肝功能损害，高尿酸血症等。

本品对动物有致畸作用，怀孕早期妇女禁用，年幼或色觉不清者慎用。

链霉素

抗结核作用：仅次于异烟肼和利福平。低浓度时抑菌，高浓度时杀菌，在临床答应的剂量范围内难以达到杀菌浓度，仅呈抑菌效果。

对病灶和细胞的穿透力弱：不易透过血脑屏障、细胞膜，对结核性脑膜炎疗效差，对巨噬细胞内的结核菌几乎无效，不易进入纤维化、干酪化和厚壁空洞病灶。

适用于各型活动结核病，如浸润性肺结核、粟粒性肺结核、肾结核等。

不良反应较严峻，长期应用注重对第8对脑神经的毒性反应。

对氨基水杨酸

对氨基水杨酸（PAS），水溶性低且不稳定，遇光分解，临床常用其钠盐或钙盐。

口服吸收快而完全，1～2h达血药浓度高峰，分布全身组织和体液，但不易透入细胞和脑脊液（除脑膜炎时）。

血浆蛋白结合率为50%～60%。

在肝内乙酰化灭活，与异烟肼合用，可竞争肝内的乙酰化酶，使后者游离浓度增高，因而产生协同作用。

机制：化学结构与对氨基苯甲酸（PABA）相似，竞争性抑制细菌叶酸合成。

PAS常与异烟肼合用，治疗各种结核病。

用于甲状腺功能亢进、降血脂。

不良反应多，但毒性小，严重毒性反应少见。

主要有胃肠道反应，饭后服用、或加服抗酸药，可以减轻反应。

易在尿中析出结晶，损害肾，碱化尿液可防止，肾功能不良者慎用。

剂量过大可抑制凝血酶原生成，与口服抗凝血药合用时应留意出血。

乙硫异烟胺

乙硫异烟胺，对结核杆菌有较强的抑制作用，与乙胺丁醇作用相似，最低抑菌浓度为1～5mg／L，高浓度也有杀菌作用。

对渗出性、浸润性干酪病灶的效果较好。

对异烟肼、链霉素、PAS有耐药的菌株仍有效。

临床主要用于一线抗结核病药无效的病例，常与其他抗结核病药合用，特殊是与利福平、乙胺丁醇等合用有较好的疗效。

不良反应为胃肠道反应、肝损害及多发性神经炎等。

吡嗪酰胺

吡嗪酰胺，一个口服有效的抗结核病药物，进人体内后转变为吡嗪酸，发挥作用。

口服迅速吸收，分布于全身组织和体液，2h血药浓度达高峰，t 1／2为6h。

经肝代谢，70%左右通过肾排泄。

酸性环境中抗菌作用增强，细胞内（pH较低）作用强于细胞外，能杀灭细胞内结核杆菌。

单用易产生耐药性，与其他抗结核病药无交叉耐药性。

用于一线抗结核病药产生耐药性的患者，应与其他抗结核病药联合应用。

毒性大，主要为肝损害，限制其长期使用。低剂量、短程疗法，不良反应明显减少。

其他抗结核病药物

卡那霉素：

对结核杆菌作用，弱于链霉素，但对链霉素、异烟肼耐药者仍旧有效。

耐药性产生慢。毒性较大，现被低毒的卷曲霉素、丁胺卡那霉素取代，丁胺卡那霉素耐药菌株很少，在治疗多药耐药结核菌中的作用越来越重要。

对第8对脑神经和肾损害严重，仅作为二线药用于耐药的结核病患者。

应定期检查听力、肾功能，对肾功能不全及老年患者应减量、慎用。

可供临床选用：诺氟沙星、环丙沙星、左氧氟沙星、司帕沙星和莫西沙星，既具有抗分枝杆菌作用，又与其他抗结核病药之间无交叉耐药性。

二、抗结核病药物的应用原则

1.早期用药

抗结核病药对早期浸润性结核病灶的疗效好，而对慢性病灶如纤维化、干酪化及坚壁空洞等病灶药效则较差，故临床主张早期用药。

原因：

● 早期病灶结核杆菌生长繁殖旺盛，对药物敏感（静止期效差）。

● 早期病灶内血流供给充分，药物易于渗入病灶内，达到高浓度。

● 患者机体抵挡力强，有助于控制病变的进展。

2.联合用药

分枝杆菌对化疗反应缓慢，治疗时间需数月至数年。所以，临床治疗结核病多采用联合用药。目的是：

①发挥协同作用，提高疗效；

②减少每种药物的用量，降低毒性；

③延缓耐药性的产生，杀灭耐药菌。

一般采用二联、三联或四联。实际在治疗初期常采用四药联合，如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇或链霉素，详细取决于病变的程度、往常用药情况及结核杆菌对药物的敏感性。

3.规律用药

分枝杆菌生长缓慢，易产生耐药，休眠状态完全耐药，因菌体细胞壁富含脂质，许多药物难以渗透。所以需要有充足长的疗程，坚持规律性用药，使细菌在浸润生长期时被抑制或杀灭。

结核病治疗分为两个阶段：

开始治疗期：选用强效药联合应用，以尽快控制症状，促使痰菌转阴，促进病灶吸收、稳定。

巩固治疗期：一般单用或联合用药，以巩固疗效，减少复发。对空洞型、干酪性、粟粒性结核和结核性脑膜炎患者应用时间应更长。

4.短期疗法

长期用药可取得较好疗效，但用药周期长，患者难于坚持，副作用多，费用较昂贵等。

现主张短期疗法（6～9个月）：是一种强化疗法，疗效好。

初始治疗：

采用利福平和异烟肼联合，用于单纯性结核病的初治。如病灶广泛，病情严重则可采用三联甚至四联。

最初两个月每日服用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺，以后每日改服异烟肼和利福平。异烟肼耐药后，在2HRZ／4HR（H 异烟肼；R 利福平；Z 吡嗪酰胺）基础上分别增加链霉素与乙胺丁醇。对免疫功能低下、恶病质者，宜用12个月。

延续治疗：联合用药或单用一种药物，彻底治疗，巩固疗效，减少复发和恶化。对选药不当，治疗不规则、产生耐药，可选用或增加二线药，宜延续治疗18～24个月。