化学合成类抗菌药---喹 诺 酮 类

化学合成类抗菌药::喹 诺 酮 类
一、概述：
喹诺酮类（quinolones）抗菌药是指人工合成的含有4-喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮（fluoroquinolone）已逐渐成为该类药物的主流。自1962年美国 Sterling－Winthrop钻研所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特殊是近十余年来取得了飞跃进展，某些新一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。
特点：
1、抗菌谱广、杀菌力强：除对霉形体、大多数革兰氏阴性菌敏感外，对某些革兰氏阳性菌及厌氧菌亦有作用。例如对畜禽多种致病支原体、革兰氏阴性菌中的大肠杆菌、沙门氏菌属、嗜血杆菌属、巴氏杆菌、绿脓杆菌、波特氏杆菌及革兰氏阳性菌中的金葡菌、链球菌、猪丹毒杆菌等，均有较强的杀灭作用。
2、动力学性质优良：本类药绝大多数内服、注射均易吸收。
3、作用机制独特：本类药作用机理与其他抗菌药不同，是抑制细菌DNA合成酶之一的回旋酶，造成细菌染色体的不可逆损害而呈挑选性杀菌作用。本类药与其他抗菌药间无交叉耐药性。 毒副作用小。
4、化学性质上为酸碱两性的化合物，在醋酸、盐酸、烟酸或氢氧化钠(钾)溶液中易溶。
5、本类药物能抑制茶碱和咖啡因的代谢，合用可提高茶碱和咖啡因的血药浓度。
6、某些金属离子可减弱本类药物的抗微生物活性。
分 类 ：
第一代（20世纪60年代初）：只对大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、少部分变形杆菌有抗菌作用。现因疗效不佳，抗菌谱窄，口服吸收差及副作用而已淘汰。如萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸；
第二代（20世纪60年代末至70年代末）：以吡哌酸为代表。抗菌谱有所扩大，对肠杆菌属、枸橼酸杆菌、绿脓杆菌、沙门氏菌也有一定抗菌作用。吡哌酸是海内主要应用品种。此外尚有甲氧噁喹酸(Miloxacin)和新噁酸(Cinoxacin) 在国外有生产。另有奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸；
第三代（20世纪80年代以后）：第三代是在喹诺酮的基本结构中增加了氟原子，具有对组织细胞穿透力强的特点。其抗菌谱进一步扩大，对葡萄球菌等革兰阳性菌也有抗菌作用，对一些革兰阴性菌的抗菌作用则进一步加强。且体内分布广泛，口服吸收好。由于上述特点，有人称之为划时代的抗菌药物。多数资料报道对于系统感染效果较好，对于严重败血症的疗效报道不多，因此，把更大的希望寄于新品种的问世。它们的共同特点是广谱、无质粒介导的耐药性，本代药物的分子中均有氟原子。因此又称为氟喹诺酮类（fluoroquinolone） 。

按照药物中所含氟基团的数量可分三类：
单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、Enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星、达氟（单诺）沙星、麻保沙星；
双氟化物：沙拉沙星、双氟沙星、洛美沙星
三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。

二、常用药物：
诺氟沙星（氟哌酸）
环丙沙星
乙基环丙沙星（恩诺沙星）
氧氟沙星
左氧氟沙星
单诺沙星
双氟沙星
沙拉沙星
三、药理特点
喹诺酮类对常见致病菌的MIC90值（mg／L）
四、喹诺酮类耐药性
①DNA回旋酶（DNA Gyrase，喹诺酮耐药性决定区， Quinolone-resistance-determining region ， QRDR（130bp） ）的变异。主要引起革兰氏阴性菌的耐药性，张中直、杨汉春等(1999)用亚MIC连续递增式传代培养获得的禽大肠杆菌（血清型为O1、O2、O78）进行禽大肠杆菌对诺氟沙星、依诺沙星和环丙沙星的耐药试验，结果表示细菌DNA回旋酶结构构象的改变与细菌产生耐药性有密切关系，而且还会引起喹诺酮间产生交叉耐药性。
②拓扑异构酶Ⅳ的变异。主要引起革兰氏阳性菌的耐药性。
③NorA介导的主动转出泵系统，由于NorA基因过度表示，产生过度的NorA蛋白，NorA蛋白是存在于细菌膜上的依靠于ATP酶的药物外排泵，将药物外排，使细菌内药物浓度降低。
④细菌细胞膜通透性下降，减少药物进入细胞内。
由于新耐药机制的发现和耐药菌株的逐渐增多，但又有必要继承保持喹诺酮的优点，故必须在临床上合理用药和开发更具活性的药物来缓解耐药性问题。

五、抗菌谱：广谱，杀菌药
G+/G-球菌、杆菌有效（对绿脓杆菌、军团菌、弯曲杆菌有效）；
产酶金葡菌，部分结核杆菌；
对衣原体，支原体（如Mycoplasma Pneumonia of swine）及厌O2菌等均有效。

六、应用：
敏感菌所致的呼吸道、泌尿道，前列腺感染，盆腔炎症 ，骨、关节、皮肤、软组织，耳鼻喉科感染等有效，尤其G- 杆菌所致的感染较好。
七、喹诺酮类不良反应
剂量800mg/h，明显增多。
1、胃肠道反应：恶心、呕吐、不适、疼痛等；
2、CNS反应，可致人头痛、头晕、睡眠不良等，并可致精神症状; CNS高兴表现。
3、由于本类药物可有抑制r-氨基丁酸(GABA)的作用，因此可诱发癫痫，有癫痫病史者慎用；
4、本类药物可影响软骨（格外是关节的滑车部分）的发育，孕畜、末成年犬、（儿童）、马等幼年动物应慎用；严重者可致软骨组织损害、关节痛。
5、大剂量或长期应用本类药物易致肝损害。WBC↓，血小板↓等。
6、可产生结晶尿尤其在碱性尿中更易发生肾功能损害；
7、个别病例的过敏反应。

八、喹诺酮类药物的相互作用
(1)碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂均可降低胃液酸度而使本类药物的吸收减少，应避免同服。
(2)利福平(RNA合成抑制药)，氯霉素(蛋白质合成抑制药)均可使本类药物的作用降低;可使氟哌酸的作用完全消失，使氧氟沙星和环丙沙星等的作用部分抵消。
(3)氟喹诺酮类抑制茶碱的代谢，与茶碱联合应用时，使茶碱的血药浓度升高，可显现茶碱的毒性反应，应予注意。

九、常用喹诺酮类药物
诺氟沙星（氟哌酸，norfloxacin）：吸收易受食物影响（35-45%），宜空腹服药，
依诺沙星（氟啶酸，enoxacin）：口服吸收好，血浓度高，可减少茶碱体内清除。
环丙沙星(ciproflaxacin)：体外抗菌最强者，但生物利用度38-60%，对G-杆菌作用强，包括军团菌、绿脓杆菌、弯曲杆菌、对耐药G+/G-菌有效，厌O2菌多数无效。
氟罗沙星（氟沙星fleroxacin)）：口服吸收好，生物利用度达99%，分布广，维持时间长；体内抗菌活性强于现常用的喹诺酮类药，不良反应较多见。
特 点
氧氟沙星（氟嗪酸，ofloxacin）：口服吸收快而完全，痰、尿、胆汁中药物浓度高，抗菌作用与环丙沙星似。左氧氟沙星抗菌作用较强。不良反应少
洛美沙星：口服吸收好，血药浓度高而长久，T1/2长（7小时），体内抗菌活性大于诺氟沙星，氧氟沙星，但小于氟罗沙星。
司氟沙星：抗菌谱与环丙沙星似，对mRSA抗菌活性比环丙沙星高4倍，对厌O2菌、支原体、衣原体有效。

诺氟沙星（氟哌酸）Norfloxacin
1、特点：
为类白色至淡黄色晶粉，味微苦，在空气中能吸收水分、遇光色渐变深。难溶于水或乙醇。在醋酸、盐酸、烟酸或氢氧化钠溶液中易溶。兽医上常用其烟酸盐和乳酸盐。
抗菌谱广。
内服吸收迅速。
2、药理作用：广谱抗菌药物，对支原体和多数革兰氏阴性菌(如大肠杆菌、沙门氏菌、巴氏杆菌及绿脓杆菌等)有较强杀菌作用，对革兰氏阳性球菌(如金葡菌)亦有作用。
3、适应症：适用于敏感菌引起的消化道、呼吸道、泌尿道、皮肤感染和支原体病。如：仔猪黄痢、仔猪白痢及鸡大肠杆菌病、鸡白痢等。
4、用法与用量：
混饲：每1000公斤饲料，禽类100~200克(以诺氟沙星计，下同)；
混饮：每升水，禽50~100毫克，预防量减半。
内服：一次量，每公斤体重，禽10毫克，仔猪、犊牛、马、狗、兔10~20
毫克，一日2次。
肌肉注射：一次量，每公斤体重，禽、猪5毫克；狗、兔10毫克，一日2次。
5、注意事项：
犬、猫内服本品可出现胃肠反应（厌食、呕吐、腹泻）
6、休药期：鸡1日，产蛋鸡禁用。

恩诺沙星Enrofloxacin
1、特点：
黄色或淡橙黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，微溶于水。
口服或肌内注射均易吸收，吸收后除脑或皮肤外，所有组织中药物浓度都较高。
母畜禽用后，在其乳汁或蛋白、蛋黄中也有较高的药物浓度。
不宜静脉注射给药。
2、药理作用：
动物专用第三代氟喹诺酮类药物，主要抑制DNA旋转酶，使细菌DNA不能正常复制，从而起抑菌作用。本品对多种革兰氏阴性杆菌和球菌有良好抗菌作用，如：大肠杆菌、肠杆菌属、志贺氏菌属、气单胞菌属、绿脓杆菌、沙门氏菌、变形杆菌、克雷伯氏菌、弯曲杆菌等。对布鲁氏菌属、巴斯德氏菌属、
丹毒丝菌、葡萄球菌（包括产青酶耐药菌株）、支原体属、衣原体也有效。对链球菌的作用有差异，对大多厌氧菌作用微弱。
3、适应症：
牛、犊的大肠杆菌病，溶血性巴斯德菌，牛支原休引起的呼吸道病，犊牛沙门氏菌感染，乳腺炎等。
猪的链球菌病、溶血性大肠杆菌肠毒素血病（水肿病）、沙门氏菌病、支原休肺炎、胸膜肺炎、乳腺炎、子宫炎、无乳综合症及仔猪黄白痢等。
犬、猫的细菌或支原体引起的呼吸道、消化道、泌尿生殖等系统及皮肤的感染。对外耳炎、子宫蓄脓、脓皮病等配合局部处理也有效。
禽的沙门氏菌、大肠杆菌、巴斯德氏菌、嗜血杆菌、葡萄球菌、链球菌及各种支原体所引起的感染。
4、用法与用量：
内服：一次量，每公斤体重，犊、羔、仔猪、犬、猫2.5~5毫克，禽5~7.5毫克，一日 2次，连用3~5日。
混饮：每1L水，禽50~75毫克，连用3~5日。
肌内注射：一次量，每公斤体重，牛、羊、猪2. 5 毫克，犬、猫、兔、禽2.5~5毫克，一日1~2次，连用2~3日。
5、注意事项：
慎用于八周龄以下幼犬，也慎用于供繁殖用幼龄种畜及马驹。
孕畜及授乳母畜禁用。
肉食动物及肾功能不全动物慎用。
休药期：内服，犊、仔猪、鸡8日；注射给药，牛14日，产奶期禁用， 猪10日。

氧氟沙星 Ofloxacin
1、用法与用量
混 饮：每升水，家禽50-100毫克。
肌肉注射：一次量，每公斤体重，禽2.5-5毫克，猪、羊2.5毫克，每日2次。
2、注意事项
１）．肾功能损害者（肌酐清除率≤５０mg/L）慎用或减量使用。
２）．中枢神经系统疾患者慎用。
３）．避免与茶碱同时使用，如需同时应用，需监测茶碱的血药浓度以调整其剂量。
４）．本品静滴时应慢，以防产生低血压。
５）．幼犬、生长期的马用时，应注意骨骼的损坏。

甲磺酸培氟沙星pefloxacin mesylate
1、作用用途：抗菌药，主要用于畜禽细菌及支原体感染。
2、用法用量:
混饮：每1kg水加入本品50mg，每日两次，连用3－5天。
肌注：每1Kg体重应用本品2.5-5mg，每日二次，连用3－5天。
3、作用特点：抗菌谱广，抗菌作用强的杀菌剂；水溶性极好；体内抗菌活性强于氟哌酸，生物利用度高于环丙沙星及其它喹诺酮药物。

达诺沙星(丹乐星、达氟沙星、单诺沙星）Danofloxain
1、作用与用途：动物专用广谱抗菌药物，其抗菌谱与恩诺沙星相似，而抗菌作用较强。其特点是内服、肌肉或皮下注射吸收迅速而完全，生物利用度高；体内分布广泛，尤其是在肺部小的药物浓度是血浆浓度的5-7倍，故对霉形体及敏感菌等所引起的呼吸道感染疗效突出。临床主要用于牛巴氏杆菌病、肺炎、猪霉形体肺炎、放线杆菌胸膜肺炎、仔猪副伤寒、禽大肠杆菌病、巴氏杆菌病、败血霉形体病及霉形体与细菌混合感染。
2、用法与用量：
混饮：每升水，家禽25-50毫克。
肌肉或皮下注射：一次量，每公斤体重，家畜1．25毫克，每日2次。
3、制剂：
甲磺酸达诺沙星可溶性粉：每4 克含主药1.25 克。
甲磺酸达诺沙星注射液：2 毫升含50 毫克、100 毫升含2.5 克。