唑来膦酸临床应用概述

1. 治疗恶性肿瘤的高钙血症

高钙血症是恶性肿瘤的一种代谢并发症，当血钙水平显著升高时，可威胁病人生命。产生高钙血症的原因很多，恶性肿瘤是引起高钙血症最常见的原因之一，发病为5%~20%，常见于恶性肿瘤伴骨转移的患者，乳腺癌和非小细胞癌占45%。肿瘤并发高血钙，而临床无骨转移者称体液性高钙血症综合症，约占15%~20%。其中常见于肺鳞状细胞癌和大细胞癌、肾细胞癌、肝细胞癌和胆管癌等。血液系统肿瘤中特殊好发于多发性骨髓瘤（约60%）。恶性淋巴瘤和T细胞白血病有时也发生溶骨改变和高钙血症。

高钙血症可以引发多系统功能失调，如：可引起恶心、呕吐、厌食、腹痛、便秘和肠梗阻的消化系统功能紊乱；嗜睡、迟钝和昏迷的精神神经的改变；可引起烦渴、多尿、酸中毒和肾功能衰竭的肾脏损害；可出现心动过缓、P-R间期缩短和Q-T间期缩短的心血管系统的改变；还可以引起体重降低。高钙血症严峻的降低了病人的生活质量，以及威胁着病人的生命。因此治疗肿瘤病人的高钙血症是提高病人生活质量，拯救病人生命的重要方法。
目前治疗高钙血症的方法包括抑制肾小管对钙重吸收的利尿药和减少骨吸收的药物。利尿药轻易引起电解质紊乱，而减少骨吸收的药物，光辉霉素有严重的肝肾毒性，降钙素作用短暂，糖皮质激素不良反应较多，因此现在的研究热点是双膦酸盐类。

唑来膦酸是第三代双瞵酸盐类药物，与第一代双磷酸盐（氯甲双瞵酸盐和依替膦酸钠）第二代双膦酸盐（替鲁膦酸盐和氨羟丙双膦酸盐）相比有很强的效价强度、作用时间长、给药剂量小，病人容易接受。是比较理想的治疗高钙血症药物。
唑来膦酸第一个治疗试验是在肿瘤诱发的高钙血症的病人中进行的。在一期多中央临床试验中，单次静脉滴注0.02和0.04mg/kg的唑来膦酸，对于平均60kg的病人来说为1.2和2.4mg。在0.02 mg/kg的剂量5/5病人血钙浓度恢复正常，0.04mg/kg的剂量14/15病人血钙浓度恢复正常。血钙达到正常的平均时间为2天，药物作用平均的持续时间为33天。这表明唑来膦酸与其它双膦酸类相比，起效快、作用时间长。
人体对唑来膦酸能很好耐受，仅仅在30%的病人出现体温增加的不良反应，但在许多病人中体温增加可能与药物无关。实验又对溶骨性骨转移瘤的病人进行了一期临床研究。用药量0.1~8mg，每月静脉滴注1次（5~30分钟滴完）。结果发现：唑来膦酸有麻醉效应，即使在低剂量（2mg及以上）唑来膦酸对骨吸收生化指标的影响比90mg帕米膦酸强。

2. 治疗肿瘤骨转移

转移性骨病是癌症患者最常见的严重并发症有80% 的多发性骨髓瘤患者、70%的乳腺癌和前列腺癌患者将发生转移性骨病。依据不同的肿瘤类型发生骨转移后患者的中位生存时间为6~48个月不等。转移性骨病引起的骨痛、病理性骨折、高钙血症、脊髓压迫等骨相关事件(SRE)给患者带来极大的痛苦严重影响患者的生活质量。
双膦酸盐是目前肿瘤骨转移的标准治疗方法之一。假如不应用双膦酸盐晚期乳腺癌骨转移患者平均每年要发生4次SRE包括两次病理性骨折。早期的双膦酸盐包括依替膦酸盐、帕米膦酸盐等虽可有效减轻骨痛并防备SRE的发生但仍存在用量大、患者依从性差等缺点。以唑来膦酸(zoledronate择泰)为代表的第三代双膦酸盐克服了一、二代双膦酸盐的不足疗效和安全性更优。唑来膦酸疗效确切、使用方便经过大量临床研究证明已在欧洲和北美被批准用于包括肾细胞癌在内的多种实体瘤合并骨转移的治疗这是目前唯一一个被批准用于治疗除乳腺癌和多发性骨髓瘤以外所有实体瘤骨转移的双膦酸盐。
2006年ASCO年会就“双膦酸盐治疗肿瘤骨转移”这一主题进行了广泛而深入的讨论其中唑来膦酸受到各位与会专家的关注有关唑来膦酸的报告多达37篇。这些研究从预防SRE的发生、提高骨转移患者的生存率、治疗经济学、不良反应的监测等不同侧面进一步探讨了唑来膦酸的疗效与安全性。
在本次会议上Dimopolus等重新分析了一项已经完成的对比唑来膦酸与帕米膦酸治疗多发性骨髓瘤的大型、多中心、随机分组研究结果在这项包含209例多发性骨髓瘤患者的研究中骨碱性磷酸酶(BALP)水平升高与SRE发生率增加相关。根据BALP水平对患者进行分层BALP≥146 IU/L定义为高水平(86例)BALP