肿瘤遗传学

肿瘤遗传学（cancer genetics） 遗传学和肿瘤学之间的边缘学科，着重钻研恶性肿瘤（癌）的发生与遗传和环境间的关系。肿瘤遗传学主要包括三方面的研究内容：①恶性肿瘤易患性的遗传背 景；②遗传物质的变化或遗传信息表示的异常同恶性肿瘤发生的关系；③以遗传学的办法分析环境中导致恶性肿瘤发生的因素。肿瘤遗传学的研究不仅可以为肿瘤的 发生提供理论基础，也可以为恶性肿瘤的诊断和防治提供线索。

简史 早在1866年法国外科医生P．P．布罗卡报道了他妻子家系中的24名女性成员中有10例乳腺癌患者及其他癌症患者多人，这种癌症在一个家系中的聚集现象 可以一直延续几个世代。此后的一系列癌家族的报道引起了人们对恶性肿瘤的遗传背景的注重。1960年美国医学家P．C．诺埃尔和D．A．亨格福德在慢性粒 细胞白血病患者的骨髓细胞中发现一个特异的端着丝粒小染色体，被定名为费城1号染色体（Ph1染色体），这种标记染色体的发现启发人们用细胞遗传学的方法 探寻恶性肿瘤和染色体畸变的关系。70年代初美国生化遗传学家A．G．克努森提出了恶性肿瘤发生的两次突变假说，认为恶性肿瘤必须经过两次突变才能形成。 在此基础上，1976年H．L．林奇系统地总结了前人的研究结果并发表了《肿瘤遗传学》专著。80年代初，重组DNA技术和哺乳动物细胞体外转化技术的应 用，导致细胞癌基因的发现及其功能的逐渐阐明，使肿瘤遗传学的研究有了突破性的发展。

研究方法 系谱调查癌家族的系谱调查较难进行。最闻名的是G家族的调查资料，从1895年发现这个家族高发腺癌（子宫和结肠腺癌），到1913年才首次报告了这个家 系，经过80多年共五次系谱调查，直到1976年这一家族几个支系已延续了七个世代共842个成员，从调查结果中得到了腺癌在这个家族中的遗传规律和特 征。在此期间也相继报道了其他癌家族。

双生儿法双生儿肿瘤发病情况的研究对识别遗传因素和环境 因素在肿瘤病因中的作用有重要意义。但进行这一研究也有一定困难，因为双生儿在人群中为数不多，而双生儿患癌者更少，但是双生儿法的研究可以提供珍贵的资 料。例如77对患白血病的双生儿中，单合子双生儿（MZ）患病的一致率很高，而胃癌和乳腺癌的发病一致率在单合子双生儿（MZ）和双合子双生儿（DZ）之 间却无统计学上的差异。双生儿法在肿瘤遗传学研究中的重要性在于①可以利用单合子双生儿发生肿瘤的一致性来判定遗传因素在各种肿瘤中的重要性；②可以利用 双生儿肿瘤发生的不一致性来判断环境因素在肿瘤发生中的作用。

盛行病学调查不同肿瘤在不同的人种、不同的民族、不同的 地理环境的盛行病学调查是肿瘤遗传学研究中的常用方法。例如白种人中淋巴细胞白血病的发病率远较黄种人高；日本人患松果体瘤比其他民族高11～12倍；黑 人很少患睾丸癌、黑色素瘤和皮肤癌，但多发性骨髓瘤的发病率比白人高；中国人鼻咽癌的发病率远较世界上其他民族为高，特殊是广东籍汉族人。流行病学调查的 结果可以用来绘制各种肿瘤的地理分布图，为肿瘤遗传学的研究提供背景资料，其中移民的肿瘤发病率调查可以提供肿瘤的发生与遗传和环境关系的可靠依据。

细胞遗传学方法染色体畸变是恶性肿瘤细胞的重要细胞遗传 学特征，除常见的超二倍体、亚二倍体、多倍体等染色体数目改变外，还可见到各种类型的染色体结构异常。有些结构异常的染色体可以作为某种肿瘤的特征性染色 体，这种染色体称为标记染色体，如慢性粒细胞白血病的Ph1染色体、视网膜细胞瘤的13q-染色体、Burkitt淋巴瘤的14q+染色体和Wilm瘤的 11q-染色体等。此外，还可以通过肿瘤细胞染色体核型的统计分析和染色体的消长来察看肿瘤细胞系的演变。

免疫学方法 人类组织相溶性抗原（HLAt）和肿瘤的相关性常被应用于肿瘤遗传学的研究。例如鼻咽癌是一种与HLA抗原密切相关的肿瘤，A2－Bw46单倍型的个体患鼻咽癌的危险性大；All的个体患鼻咽癌的危险性小。
肿瘤的遗传背景 单基因遗传的肿瘤人类恶性肿瘤中只有少数种类是按单基因方式遗传的。例如遗传性的视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、Wilm瘤和嗜铬细胞瘤等肿瘤是以常染色体显性方式遗传的，这些单基因遗传的肿瘤的特点是发病年龄轻而且是双侧发生或多发性的。

某些单基因遗传的综合征常和肿瘤的发生联系在一起。人类 3 000多种单基因的遗传性疾病中，有 240多种综合征都有不同程度的患肿瘤倾向，肿瘤是组成该综合征的一部分。这类单基因遗传病属遗传性癌前疾病，常被称为遗传性肿瘤综合征，大部分按常染色 体显性方式遗传，部分属常染色体隐性或X性连锁遗传，如家族性结肠息肉病、基底细胞痣综合征、多发性内分泌腺肿瘤综合征等。

多基因遗传的肿瘤多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤，这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。例如多基因遗传的乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等，患者的一级亲属的发病率显著高于群体的发病率。

染色体畸变与肿瘤先天性染色体异常疾病与恶性肿瘤的发生 也密切相关，例如先天愚型（唐氏综合征）患者易患白血病，克氏综合征常伴发男性乳腺癌，特纳氏综合征易发卵巢癌。此外，还有一些具有自发性染色体断裂和重 组为特征的常染色体隐性遗传疾病，如毛细血管扩张共济失调症、着色性干皮病、范可尼贫血和勃劳姆综合征等，这些患者极易发生皮肤癌、白血病和淋巴肉瘤。

肿瘤发生的遗传机理 染色体不平衡假说认为染色体异常是癌变的原初变化，各种因素造成细胞的不对称分裂而使子细胞内遗传物质分布不平衡，从而影响基因的正常功能，是肿瘤发生的 原因。多年来肿瘤细胞遗传学的研究表示，除慢性粒细胞白血病的Ph1染色体等是特征性的染色体外，普通肿瘤细胞的染色体变化较大，在同一种肿瘤的不同细胞 系有不同的核型组成，但是通过同一肿瘤细胞大量显带核型分析，仍旧可以看到一些结构异常染色体在某种肿瘤内显现是非随机的。

两次突变假说通过对视网膜母细胞瘤家系的调查和发病情况 的研究，A．G．克努森认为肿瘤可分为两种类型：一类是非遗传型肿瘤，这是由于体细胞连续发生两次突变而形成的；另一类为遗传型肿瘤，其中两次突变的前一 次是发生在患者亲代的生殖细胞中，后一次是发生在患者的体细胞中。第一次突变是肿瘤的始动过程，第二次突变是促进过程。两次突变假说已被不少学者接受并不 断地予以修改和补充，可用于解说各种遗传型和非遗传型肿瘤形成的机理。

转化基因假说认为正常细胞转化为恶性细胞是由一种所谓转 化基因（Tr）所决定的，正常情况下转化基因被调节基因i+Tr所阻遏。i+Tr基因经突变成为突变型基因i0Tr。在纯合体i0Tr／i0Tr中Tr基 因消除阻遏而被激活，于是细胞发生恶性转化。转化基因假说可以看作是二次突变假说的补充和发展。

癌基因假说从 80年代开始在人和动物细胞中发现与病毒癌基因同源的DNA顺序，称为原癌基因。这些基因在正常细胞中转录活性较低或虽有转录但对细胞无害。原癌基因被活 化成为癌基因后便大量地转录，或者发生突变后便转录出异常的产物，这两种情况都会导致细胞癌变。这方面的研究将为肿瘤发生的原因提供重要的理论依据并对防 治具有潜在的应用意义。