疾病机制（Pathogenesis）

一、疾病机制的基本概念

1. 病因（etiology）
   • 外源性因素：如生物因素（细菌、病毒、寄生虫等）、物理因素（辐射、高温、创伤）、化学因素（药物、毒素）、营养因素（缺乏或过剩）。
   • 内源性因素：如遗传因素（基因突变、染色体异常）、免疫异常（自身免疫病、过敏）、代谢紊乱（糖尿病、高脂血症）、年龄相关退化（阿尔茨海默病）。
2. 发病过程
   • 启动阶段：病因直接损伤细胞或触发异常信号（如病毒感染宿主细胞、基因突变）。
   • 进展阶段：炎症反应、氧化应激、细胞凋亡、组织损伤等次级反应放大损伤（如细菌感染引发全身炎症反应综合征）。
   • 结局阶段：机体通过修复机制恢复健康，或发展为慢性病变、器官衰竭甚至死亡（如慢性肝炎进展为肝硬化）。

二、常见疾病机制的类型

1. 感染性疾病机制

• 核心过程：病原体侵入→黏附与定植→逃避宿主免疫→繁殖与扩散→毒素释放或免疫损伤。
  • 示例：
    • 新冠病毒（COVID-19）通过刺突蛋白与宿主细胞 ACE2 受体结合，侵入呼吸道上皮细胞，引发细胞因子风暴导致肺部炎症。
    • 结核杆菌通过细胞壁成分抑制吞噬体 - 溶酶体融合，在巨噬细胞内持续存活，引发慢性肉芽肿性炎症。

2. 遗传性疾病机制

• 分子基础：基因突变或染色体异常导致蛋白质功能异常、代谢通路障碍或细胞发育异常。
  • 示例：
    • 囊性纤维化（CF）：CFTR 基因突变导致氯离子通道功能缺陷，引起呼吸道黏液黏稠、胰腺外分泌功能不足。
    • 镰状细胞贫血：β- 珠蛋白基因点突变使血红蛋白异常聚合，红细胞变形破裂，引发溶血性贫血。

3. 免疫性疾病机制

• 异常免疫反应：
  • 过敏反应：IgE 介导的速发型超敏反应（如哮喘、荨麻疹）。
  • 自身免疫病：免疫系统攻击自身组织（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）。
  • 免疫缺陷病：先天或后天免疫功能低下（如 HIV 感染导致 CD4+ T 细胞耗竭）。

4. 代谢性疾病机制

• 能量代谢紊乱：
  • 糖尿病：胰岛素分泌不足或抵抗导致血糖调控失衡，引发血管、神经慢性损伤。
  • 肥胖：能量摄入超过消耗，脂肪细胞过度增殖 / 肥大，释放炎症因子诱发代谢综合征。

5. 肿瘤发生机制

• 多阶段致癌过程：
  • 原癌基因激活（如 RAS 突变）与抑癌基因失活（如 TP53 突变）→细胞增殖失控→逃避免疫监视→侵袭与转移。
  • 示例：肺癌中 EGFR 基因突变导致酪氨酸激酶持续激活，促进肿瘤细胞无限增殖。

6. 神经退行性疾病机制

• 蛋白质异常聚集：
  • 阿尔茨海默病：β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成斑块，tau 蛋白过度磷酸化形成神经原纤维缠结，导致神经元死亡。
  • 帕金森病：α- 突触核蛋白错误折叠形成路易小体，多巴胺能神经元退行性变。

三、疾病机制的研究方法

1. 分子生物学技术
   • PCR、Western blot、基因编辑（CRISPR-Cas9）：验证基因 / 蛋白功能。
   • 单细胞测序、蛋白质组学：分析细胞异质性和动态分子网络。
2. 动物模型
   • 基因敲除小鼠、转基因动物：模拟人类疾病表型，研究致病基因作用（如 APP/PS1 转基因小鼠模拟阿尔茨海默病）。
   • 类器官（Organoid）：利用干细胞培养器官模型（如肠类器官研究肠道炎症机制）。
3. 临床样本分析
   • 活检组织病理染色：观察细胞形态和组织损伤（如 HE 染色、免疫组化）。
   • 生物标志物检测：血液中炎症因子（如 IL-6、TNF-α）、肿瘤标志物（如 CEA）辅助机制验证。
4. 计算生物学与人工智能
   • 构建疾病网络模型：通过基因共表达网络、信号通路分析预测关键致病节点。
   • 机器学习：基于临床数据预测疾病进展或药物反应（如深度学习分析医学影像）。

四、理解疾病机制的应用意义

1. 精准诊断
   • 基于机制开发特异性检测方法：如 HPV 病毒 DNA 检测用于宫颈癌筛查（病毒致癌机制）。
2. 靶向治疗
   • 针对关键致病分子设计药物：
     • 癌症：PD-1/PD-L1 抑制剂阻断免疫检查点，恢复 T 细胞抗肿瘤功能。
     • 类风湿关节炎：TNF-α 抑制剂减轻关节炎症（靶向免疫炎症机制）。
3. 疾病预防
   • 疫苗研发：基于病原体感染机制设计抗原（如新冠 mRNA 疫苗模拟病毒刺突蛋白）。
   • 生活方式干预：针对代谢综合征机制推荐低脂饮食、运动以改善胰岛素抵抗。
4. 新药研发
   • 机制导向的药物筛选：通过细胞模型高通量筛选抑制异常信号通路的化合物（如 PI3K-AKT 通路抑制剂用于肿瘤治疗）。

总结