白血病治疗药物盘点

白血病是造血组织的恶性疾病，又称“血癌”。其特点是骨髓及其它造血组织中有大量无核细胞无限制地增生，并进入外周血液，将正常血细胞的内核明显吸附，该病居年轻人恶性疾病中的首位。

根据白血病细胞不成熟的程度和白血病的自然病程，分为急性和慢性两大类。根据病变细胞系列可分为髓系的粒、单、红、巨核系和淋巴系的T和B细胞系。临床上常将白血病分为淋巴细胞白血病、髓细胞白血病、混合细胞白血病等。

根据1980年12月全国白血病分类分型会议拟定的我国白血病分类分型方案标准。

一、急性：

1、淋巴细胞型白血病：急淋白血病

L1型：原始和幼淋巴细胞以小细胞为主

L2型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主

L3型：原始和幼淋巴细胞以大细胞为主，大小较一致，细胞内有明显空泡。

2、非淋巴细胞型白血病：

M1：急性粒细胞白血病，未分化型。

M2：急性粒细胞白血病，部分分化型。

M3：急性早幼粒细胞白血病，颗粒增多型。

M4：急性粒一单核细胞白血病。

M5：急性单核细胞白血病。

M6：急性红白血病。

M7：亚急性粒细胞白血病。

二、慢性：

1、慢性淋巴细胞性白血病 CALL

2、慢性粒细胞白血病 CAML

3、慢性粒单细胞白血病 CMML

三、特殊类型：

有慢粒急变，低增生型急性白血病、淋巴肉瘤型白血病、组织细胞肉瘤白血病、浆细胞白血病、毛细胞白血病、嗜酸粒细胞白血病、嗜碱粒细胞白血病、巨核细胞白血病和急性干细胞白血病等。

由于白血病分型和预后分层复杂，因此没有千篇一律的治疗方法，需要结合细致的分型和预后分层制定治疗方案。

目前主要有下列几类治疗方法：化学治疗﹑放射治疗﹑靶向治疗、免疫治疗、干细胞移植等。

1943年，氮芥首先用于治疗淋巴瘤，后来发现的阿糖胞苷和甲氨喋呤在治疗白血病获得突破性成功。经过60年的发展，针对白血病治疗药物队伍不断壮大，已达30多种，其中常用的有：

1、干扰核酸生物合成的药物，又称抗代谢药。它们通过各自的特异性干扰白血病细胞的分裂和繁殖，具体品种有：阿糖胞苷、环胞苷针剂、氨甲喋呤、羟基脲、6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤；

3、直接影响癌细胞DNA结构与功能的药物。它们包括烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、抗生素类的一些品种。其作用是使癌细胞DNA链断裂，碱基配对错码，功能失效等。品种有：白消安、足叶乙甙、威猛、丝裂霉素、苯丁酸氮芥、苯丙氨酸氮芥、卞氮芥、环磷酰胺、环己亚硝脲；

4、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物。柔红霉素、多柔比星、阿霉素、吡喃阿霉素、阿克拉霉素、蒽环类抗癌药；

5、抑制蛋白质合成与功能的药物。长春新碱、环孢菌素、亚叶酸钙、恩丹西酮等。

随着人们对白血病发病机理的日益了解，白血病治疗近些年来获得了很大的进步，推出了一系列新型的靶向药物。

Imatinib（伊马替尼，格列卫）

由诺华公司研发，2001年5月获FDA批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病等11个适应症；2001年11月获EMA批准上市；2005年3月获PMDA批准上市。其通过阻断癌细胞KIT/PDGFR/Abl等蛋白质的合成，从而抑制其复制增殖和耐药机制，不良反应低，疗效好，对加速期和急变期的病例也有效，被认为是当前治疗慢粒最好的药物。

最近有报道，本品对心脏可能有毒害作用。本品与干扰素、柔红霉素、阿糖胞苷、长春新碱、依托泊苷等有协同作用，联用时可减量。反之与地塞米松、托普替康、甲氨喋呤、羟基脲等有拮抗作用。

Nilotinib（尼洛替尼，达希纳）

由诺华公司研发，靶向ABL，2007年7月首次通过瑞士审批，相继10月获FDA批准上市， 2012年12月于我国上市，用于治疗慢性粒细胞白血病——当慢性粒细胞白血病患者对于药物伊马替尼抵抗或者耐受时，可选择尼洛替尼代替治疗。

Dasatinib（达沙替尼，施达赛）

由百时美施贵宝研发，是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，2006年6月首先获FDA批准上市，之后于2006年11月20日获EMA批准上市，于2009年1月21日获PMDA批准上市，于2011年9月7日我国上市，用于治疗慢性髓细胞白血病和急性淋巴细胞白血病。

Bosutinib（伯舒替尼，Bosulif）

最初由惠氏研发，之后转由辉瑞开发，是酪氨酸激酶抑制剂，抑制Bcr-Abl激酶和Src家族激酶。2012年9月4日Bosulif首先获得FDA批准上市，之后于2014年9月26日获PMDA批准上市，2013年3月27日获得EMA批准上市，用于治疗慢性粒细胞白血病。

Ponatinib（普纳替尼，Iclusig）

是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂，由Ariad Pharmaceuticals公司生产销售。Iclusig首先于2012年12月14日获FDA批准上市，之后于2013年7月1日获EMA批准上市，又于2016年9月28日获PMDA批准上市。

作为第三代酪氨酸激酶抑制剂，在美国和欧盟被确立为治疗慢性粒细胞白血病（CML）和费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病（Ph+ALL）的罕见用药。主要用于治疗对达沙替尼或尼洛替尼）治疗无效的患者，或不能耐受达沙替尼或尼洛替尼的患者，以及不适合伊马替尼后续治疗的患者。也可用于治疗具有基因突变（T315I突变）的患者，该基因突变使患者对伊马替尼、达沙替尼或尼洛替尼产生耐药。

Ibrutinib（依鲁替尼，Imbruvica）

是pharmacyclics和强生公司研发的新型靶向药物，2013年11月13日通过美国FDA审批上市，之后于2014年10月21日获得EMA批准上市。其为布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，用于治疗套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞性白血病。Imbruvica临床疗效显着，安全性高，口服给药的剂型患者服用方便，这些优点使Imbruvica成为一个最有前途的慢性淋巴细胞白血病治疗药物，在未来将改变慢性淋巴细胞白血病的治疗模式。

Obinutuzumab（Gazyva）

是罗氏子公司（基因泰克）研发的第二代CD20特异性单克隆抗体，是利妥昔单抗的后续药物。Obinutuzumab是第一个糖基化改造型Ⅱ型人源化抗-CD20单克隆抗体，能结合B淋巴细胞表面抗原CD20，通过补体依赖的细胞毒性作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒性作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞，用于治疗慢性淋巴细胞性白血病和滤泡性淋巴瘤。2013年11月1日通过美国FDA审批上市，2014年7月23日获EMA批准上市。

Obinutuzumab一项III期临床试验结果显示，Obinutuzumab联用苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病疗效显着优于利妥昔单抗联用苯丁酸氮芥。

Ofatumumab（Arzerra）

为Genmab/诺华联合研发的CD20特异性单克隆抗体，2009年10月26日通过美国FDA审批上市，2010年4月19日获EMA批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

Rituximab （利妥昔单抗）

由百健和罗氏联合开发，可靶向结合正常和恶性B细胞表面的CD20抗原，随后调动人体天然防御，攻击和杀死标记的B细胞。1997年11月16日获美国FDA批准，1998年6月2日获EMA批准，2008年4月21日在我国批准上市。该药用于非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病、类风湿性关节炎、肉芽肿血管炎和显微镜下多血管炎，目前已有生物类似药Acellbia上市。

Alemtuzumab（Campath）

最初由剑桥大学研发，随后由拜耳和赛诺菲联合开发。2001年5月7日获FDA批准，2001年6月6日获得EMA批准，2014年9月26日获得PDMA批准，用于治疗B细胞慢性淋巴细胞白血病，该药是一种单克隆抗体，靶向于T细胞及B细胞上的CD52蛋白。

Idelalisib（Zydelig）

为吉列德公司研发的另一个新型靶向药，2014年7月23日通过美国FDA审批上市，之后于2014年9月18日获EMA批准膳食，是磷酸肌醇3-激酶δ（PI3K-δ）抑制剂，用于治疗复发性慢性淋巴细胞白血病（CLL），复发性小淋巴细胞淋巴癌（SLL）及复发性滤泡B细胞性非霍奇金淋巴瘤（FL）。

PI3K-δ信号对于B淋巴细胞的活化、增殖、生存、迁移至关重要，该信号在多种B细胞恶性肿瘤中过度活动。Zydelig是美国FDA批准的第二个口服慢性淋巴细胞白血病小分子靶向药物。临床应用时Zydelig需与利妥昔单抗联合应用治疗复发性慢性淋巴细胞白血病。尽管带着一个黑框警告，但是Zydelig优异的III期临床试验表现依然为慢性淋巴细胞白血病药物市场打了一剂兴奋剂。

Blinatumomab（Blincyto）

为安进靶向CD19和CD3的双特异性抗体，2014年底获FDA批准，2015年11月23日获EMA批准上市，用于治疗费城染色体阴性（Ph-）复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病，也由此成为了世界上第一个获得FDA批准的CD19药物。

Venetoclax（Venclexta）

是世界上第一个特异针对BCL-2蛋白的新型口服靶向药，用于治疗染色体17p缺失的慢淋白血病。

由美国AbbVie研发，今年4月11日被FDA批准在美国上市，用于治疗带有17p基因缺失缺失突变并且曾接受至少一种治疗的慢性淋巴细胞白血病。其因对17p缺失的慢淋白血病有效率高达71%，而FDA加速批准上市，另外从数据来看，Venetoclax对很多其它慢淋白血病亚型也是有效，获批只是时间问题。

通过合理的综合性治疗，白血病预后得到极大的改观，相当多的患者可以获得治愈或者长期稳定，白血病作为“不治之症”的时代已过去，加之近年免疫治疗的兴起，为白血病治疗提供了更多机会，白血病无需畏惧。