先导优化的成功案例

基于 AI 的先导优化案例 ——Delete 模型设计 LTK 蛋白抑制剂2

• 案例背景：在 AI 辅助药物研发领域，传统模型存在数据依赖性强、忽视三维结构、功能单一等问题。浙江大学团队开发了 Delete 模型，旨在解决这些问题，实现高效的先导化合物优化。
• 优化过程：Delete 模型结合生成式人工智能与结构生物学方法，具有空间感知能力和多任务兼容特性。它基于等变网络解析蛋白口袋的几何与能量特征，通过统一掩蔽策略支持片段扩展、连接链设计、骨架跃迁、侧链修饰等优化任务。研究团队将其应用于非小细胞肺癌全新致癌靶点 CLIP1 - LTK，基于 ALK 抑制剂化学空间迁移学习，生成 227 个候选分子，其中 13 个进入实验验证。
• 优化结果：成功设计出纳摩尔级活性分子 CA - B - 1，其对 LTK 的 IC₅₀达 1.36nM，且能选择性抑制 31 种激酶中的 LTK。口服给药（20mg/kg）显著抑制肿瘤生长，半衰期 8 小时，药代性质优异。

非 AI 的先导优化案例 —— 海洋微生物来源抗肿瘤药物先导化合物优化5

• 案例背景：结构多样的天然产物是药物先导结构的重要来源，海洋微生物是可持续发展的优势资源。相关实验室围绕 “海洋天然产物先导化合物的发现与优化” 开展研究工作，建立了系统研究平台。
• 优化过程：从源于胶州湾海泥的马杜拉放线菌中发现了吲哚咔唑类生物碱 ACT - 007，它是高选择性的 PKC 抑制剂，研究人员对其进行全合成和结构优化。同时，从红树林根泥灰绿曲霉中发现具有多靶点抗肿瘤作用的灰绿霉素 A。
• 优化结果：获得了新的 PKC 抑制剂 MDZ - 03，这两个高活性靶向性的先导化合物作为候选药物已进入临床前的系统研究。