如果某种药物的应用未按抗癫痫药物选择原则正确应用或病人因为不能耐受该药物副作用，在未达到药物有效治疗浓度之前停用，此种药物不能视为正规应用。
诊断时强调正规“两种”药物仍有发作的癫痫可诊为药物难治性癫痫，是因为研究显示:未经治疗新诊断的癫痫病人使用第一种单药治疗后有47%能达到无发作，再使用第二种可有13%达到无发作，继续第三种单药治疗时则仅有1%的患者可达到无发作。
在药物治疗过程中出现任何形式的发作(包括先兆)，或因睡眠剥夺、月经、发热等因素诱发的发作，均应视为未能达到持续无发作。在药物治疗后多长时间没有发作，可以认定该药完全控制发作，尚存在争议。
一般认为用该药前最长发作间期时长的三倍时间，或12个月无发作(取时间更长的一项作为标准)，就可认为该药治疗后发作完全控制。
另外，诊断药物难治性癫痫时还应综合考虑药物副作用、发作对心理、生活和工作及儿童发育的影响等因素。
黑龙江中亚癫痫病医院的医生表示，在诊断药物难治性癫痫之前，应注意排除是否为“假性”药物难治性癫痫。重点考虑有无如下可能:
(1) 非癫痫性发作; (2) 癫痫发作的分类错误(如将失神发作误诊为复杂部分性发作) (3) 针对发作类型的选药不当(如用卡马西平控制失神发作) ; (4) 药物剂量不足或给药方法不当;(5) 病人服药依从性差; (6)加重发作的可控诱因(如过量饮酒、缺少睡眠等)(7) 其他可导致癫痫难治的病因(如维生素B6依赖症、葡萄糖转运体I缺陷症等)。
另外，有些癫痫患者可能同时存在癫痫发作和非癫痫发作，应注意鉴别，必要时行长程视频脑电图监测明确诊断。避免因为将发作性症状都误认为是癫痫发作，而不断增加药物剂量或频繁更换药物来控制“难治性癫痫”的情况。