胃肠道间质瘤的生化特点和治疗

胃肠道间质瘤的生化特点和治疗

Duffaud F Blay JY.Gastrointestinal stromal tumors: biology and treatment. Oncology. 2003;65(3):187-97 摘要

在最近十年里，对于胃肠道间质肿瘤的认识有了显著提高，在此期间，有不同的缩写形式来定义该病，但GIST仍是最常用的。该病的分子转化机制（如激活c-kit基因的突变）在一些散发和家族性病例中得到探讨。经过很多回顾性及前瞻性调查，GIST最终被认为是一种对化疗最不敏感的肉瘤类型。直到2000年，无论肿瘤位置和转移情况如何，外科手术仍被认为是治疗这种疾病唯一有效的手段。2000年，首例GIST患者接受了Glivec的治疗。在近3年间，有超过2000名患者参加了进一步评估此药的前瞻性实验，最初的治疗即有80%～90%的患者病情得到控制，只有10%～15%的患者在治疗第一年里死于肿瘤转移，而以前该病治疗的中位数生存期都不超过12个月。但长期治疗仍面临几个问题，如对药物的耐受性、疗效、剂量，以及接受Glivec治疗的患者在肿瘤复发时的治疗选择等。因此坚持跟踪随访是必需的。总之，用Glivec治疗GIST是第一次对实体瘤进行有效的药物治疗。

5年前。在内脏肉瘤中，GIST是一种少见的，我们所知甚少的，对治疗反应很差的类型，到2003年，已基本清楚GIST是第一个对药物治疗有效的实体瘤，药物作用的环节是可能导致肿瘤转化的原癌基因c-kit的突变，本文的目地是对这一并非极其少见的且预后已被Glivec大大改善的疾病进行回顾。

流行病学特点

GIST是有特殊组织学特点的间质肿瘤，主要在胃肠道及腹腔发生[12]。它相对少见，只占不到胃肠道肿瘤的1%，尽管如此，根据现在对它们的了解（表达c-kit的特殊性组织学类型），认为它是发生在胃肠结缔组织中最常见的恶性肿瘤，其具体发病率仍未可知，美国每年约有2000～5000例，发病率似乎与地理位置、性别及种族特点无关，多数病人50～70岁才被诊断，40岁以下的确诊病人十分少见。值得注意的是，一份2002年ESMO会议上的报告显示，经过一为期20年的瑞典的人群调查发现GIST发病率达2/10万。这提示该病可能并非象我们以前认为的那样罕见。

临床表现

GIST可以发生在消化道从食道到肛门的任何部分，而且还可以原发在网膜、肠系膜甚至腹膜后，但以原发于胃和小肠发生最常见，分别占GIST总数的60%和30%，肛门发生的占5%。网膜或肠系膜发生的占5%。其他部位（结肠、食道）就更为少见。有30%GIST患者在初次起病时呈现完全恶性的临床过程，如转移或浸润，它们转移的主要方式是腹腔内转移，包括腹膜种植和肝转移，但GIST极少浸犯淋巴结。

诊断

直到最近，GIST都被分类为一种软组织肉瘤，包括平滑肌起源的肿瘤（最常见的如平滑肌肉瘤，平滑肌瘤和成平滑肌瘤）和神经嵴起源的肿瘤（如神经鞘肿瘤），GIST的组织学诊断标准以前一直难以明确，从1999年后，GIST的称谓被广泛接纳。但是，根据组织病理学标准，尤其是KIT受体酪氨酸激酶的表达（CD117），可以把真正的非肌源性GIST区分于其他的胃肠间质肿瘤。

1．GIST的组织学特点

在组织学上，GIST分为梭形细胞型（70%），上皮细胞型（20%）和混和细胞型（少见）[36]。典型的梭形细胞型由相对一致的短束状或螺旋状排列的嗜酸粒细胞组成，上皮细胞型由圆形细胞组成，有特异性的嗜酸性或清亮的细胞质。有一个亚组的病例（10%～20%）和细胞外的胶原颗粒相关，尤其是位于小肠内的，其成分既可是梭形细胞型，也可是上皮细胞型。

2．免疫病理

GIST现在被定义为发生在胃肠道的具有特殊组织学特点的KIT-阳性表达的间质细胞瘤，无论其组织学表现或位置及良恶性的差异，几乎所有的病例（98%～100%）都持续表达CD117（KIT蛋白）。我们通常对石蜡包埋的肿瘤标本进行免疫组化染色，在肿瘤切除时，也应有意切除一些正常的消化道粘膜上皮组织，这样粘膜肥大细胞表达的KIT/ CD117可以作为体内的阳性对照，GIST的大多数细胞都呈KIT染色阳性，它通常表现为细胞质的强着色。
利用KIT的表达辅助诊断时应慎重，同时有KIT蛋白的表达和特异性的组织学特点才能定义GIST，这意味着并非所有消化道、腹膜后或腹腔KIT阳性的梭形细胞肿瘤都是GIST。一个有经验的病理学家应对KIT阳性的肿瘤再行分类，例如：脂肪肉瘤、血管肉瘤、尤因氏肉瘤、精原细胞瘤都可以表达KIT，Glivec对这些类型的肿瘤并未证实有效。

除了CD117，其他一些抗原标志物也对鉴别诊断有帮助。如CD34抗原，通常与造血细胞和血管上皮细胞相关，也常在很多间质来源的肿瘤中表达。60%～70%的GIST此抗原呈阳性，但它在诊断的特异性和灵敏性方面都不突出。平滑肌纤蛋白CSMA，在正常的胃肠道平滑肌中有表达，10%～40%的GIST呈阳性。结蛋白阳性少见于GIST，GIST的S100蛋白也通常呈阴性。这些肿瘤几乎都对重分子量的钙调蛋白结合蛋白C呈阳性反应（GIST中有80%阳性率），所以该反应即使阳性也要与平滑肌来源的肿瘤相鉴别。当临床表现和组织学特点都符合GIST时，KIT/CD117染色阳性则可以明确诊断。

3．GIST和星形细胞的关系

GIST的细胞起源仍未完全明确，但有证据表明可能与肠道星形细胞（ICC）或者其间质干细胞前体有关，ICC是胃肠道的起搏细胞，它可以调节胃肠蠕动，对消化道的自主运动十分重要。ICC的免疫组化与GIST相同（KIT和CD34阳性，结蛋白和S-100蛋白阴性），被认为是GIST的可能的起源细胞。但是，与GIST表现出相同的免疫组化特点的网膜和肠系膜却缺乏ICC，故而推侧GIST也可能来源于间质组织的多能干细胞[11]。

4．肿瘤良恶性的估计

确诊的GIST中近25%～30%呈明显恶性，表现为已发生转移和（或）对邻近器官或结构的侵蚀。最重要并简易可行的预测良恶性的形态学标准是肿瘤大小（最大直径）和核分裂的比例[11-13]，核分裂比例≤5个/50HPF被认为是良性肿瘤，仍未解决的问题是尽管这些指数与肿瘤的恶性风险相关，事实上仍有非常小的