抗结核药物的肝损害

几乎所有抗结核药物对肝脏都有影响。接受抗结核治疗者，发生可逆性中度转氨酶升高的比例为15-30%。经再次投药攻击证实与抗结核药有关的肝功能损害发生率约为2%。1997年一份报告中，报导531例初治肺结核患者执行含异烟肼、利福平、吡嗪酰胺方案治疗后出现肝损害率达43.5%。但在抗结核治疗中出现的肝损害，并非都是由抗结核药药物引起的，还有可能由合并病毒性肝炎或其它原因引起，也可能由肝脏本身的结核病变引起。对于属药物引起的，要明确是哪一种或哪几种药物引起的。抗结核治疗中出现肝损害的主要有关药物是利福平(RFP)、异烟肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)、氨硫脲(TB1)、乙硫异烟胺(Th1314)、丙硫异烟胺(Th1321)、对氨水杨酸钠(PAS)等。

一.抗结核药物中毒性肝损害发生机理和影响因素

1.病人自身因素

(1)器官老化使肝脏代偿能力下降：如老年人。

(2)原有肝脏基础病变使肝脏代偿能力减弱或已存在肝功能不全：携带乙肝病毒或有脂肪肝、肝硬化、肝脏的寄生虫病、其它肝病史。

(3)原有胆囊、胆道基础病变，阻碍胆汁的排泄。

(4)低蛋白血症：虽然总血药浓度不高，由于蛋白结合药物减少，使游离血药浓度较高，易致中毒。

(5)慢性乙酰化型体质使药物代谢和排泄减慢、积蓄。

(6)其它：肾上腺皮质功能下降、女性内分泌改变期、营养不良、嗜酒、严重结核病、合并其它严重全身性疾病均可影响肝脏解毒功能，易出现抗结核药物肝损害。

2.药物因素

药物在肝内代谢通常要经过两个步骤，第一步为氧化、还原或水解过程;第二步为结合过程。结合反应至少包括四种主要化学作用，即葡萄糖醛酸化、硫酸盐化、谷胱甘肽结合、乙酰化。抗结核药所致肝损害的机理大致分为两方面。一个方面是干扰肝细胞内代谢过程，导致肝内胆汁淤积、脂肪变性和坏死。另一方面是通过损害肝细胞基本结构，破坏肝细胞，最终导致细胞坏死，通过免疫反应形成导致肝细胞坏死的活性代谢产物，引发分子病变和药物的相互作用。具体分为以下几种情况：

(1)药物对肝脏直接损害。如INH在肝内通过N-乙酰转移酶作用与乙酰基结合成乙酰化异烟肼，随后乙酰化异烟肼在肝内被水解为毒性较强的乙酰肼，后者通过肝细胞内微粒体酶转变成反应介质，再与细胞蛋白结合导致肝细胞变性和坏死。代谢过程中生成低分子自由基，也可诱导脂质过氧化反应，引起药物性肝炎。

(2)间接造成肝脏损害。药物本身及其代谢产物干扰或阻断了肝细胞和某项重要代谢途径或胆汁排泄功能，从而引起肝细胞的损伤或胆汁排泄障碍。RFP属大分子药物，主要经胆汁排泄，其胆汁中的浓度可为血浆的2000倍，主要干扰胆红质和葡萄糖醛酸结合及排泄，导致血非结合型胆红质增高、黄疸和排泄色素功能受损。利福平对维生素K依赖性凝血因子(凝血酶原、因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ)和非维生素K依赖性凝血因子均有影响，不但可导致凝血因子合成减少且可使凝血因子活性减低。 PZA通过影响蛋白质合成等环节使肝细胞胞浆膜或亚微细胞器受损，导致细胞膜的完整性丧失，进而肝细胞发生变性和坏死。

(3)合用非抗结核药物的影响：INH、RFP与乙酰氨基酚(扑热息痛)合用，是招致肝损害明显加重的潜在原因。细胞色素P450(CYP)的诱导剂如苯巴比妥和乙醇可加强乙酰氨基酚的肝脏毒性。利福平可诱导产生CYP3A4，CYP3A4在肝脏微粒体内使乙酰氨基酚转化为对肝脏毒性很强的N-乙酰-P-氨基苯唑酮(N- acetyle -p-aminobenzo-quinone)。INH类可诱导CYP2E1酶活性增强，该酶参与乙酰氨基酚氧化，生成有毒代谢产物N-乙酰-P-氨基苯唑-醌亚胺(N-acetyle-p-aminobenzo-quinone imine)。合并使用其它主要在肝内代谢或影响肝脏代谢的药物。如使用全身麻醉药或其它能诱导肝微粒体酶的药物如安定、巴比妥等，加重肝脏负担，对女性影响更明显。

(4)抗结核药物合并使用的影响：INH、RFP、PAS在肝内代谢均需乙酰化转移酶，代谢形成酰胺化合物，彼此之间存在酶的竞争，PAS可降低INH乙酰化速率，增加肝毒性。RFP是肝微粒体酶诱导剂，可增加其活性，加快INH代谢，增加INH毒性。

(5)药物剂量过大。目前常规剂量治疗下，PZA极少出现肝毒性反应。Pessaye等分析15例INH、RFP并用所致的暴发性肝炎(急性肝炎伴肝性脑病)，其中死亡7例，其促发因素为INH用量过大。

(6)在抗结核治疗同时不合理地大量合用多种抗菌素和其它药物，使抗痨治疗中的药物副反应概率增加。

二、抗结核药物所致肝损害的临床表现

抗结核药物所致肝炎的症状和体征缺乏特异性。有些患者可出现肝炎的典型表现，如恶心、厌油、乏力、黄疸、肝脏肿大、肝区疼痛等。另一些患者则全无症状，只是在做肝功能检查时发现异常。临床上RFP比其它抗结核药物更易发生黄疸。使用RFP发生黄疸的比例可达5.9%，其它药物引起黄疸的比例合计只达0.5%。八十年代以来报告INH并用RFP的肝毒性发生率多比较低，约 2.2%，主要表现为黄疸、转氨酶升高，其中70%以上发生在开始用药的1个月内，其余发生在维持期的每周两次用药过程中。仝有银报告RFP为主所致肝损害13例(包括死亡3例)，发生黄疸前大都有前驱症状，常见有食欲不振、乏力、恶心、呕吐、发热等。过敏性肝损害者常伴有相关过敏反应的表现(详见本章第八节)。

三、实验室检查

(一) 血清酶学检查：按国际标准：血清谷丙氨酸转氨酶(ALT)>2×正常上限值(ULN)时即可认为存在肝功能损害;血清ALT>2×ULN，伴有ALT/碱性磷酸酶(ALT/ALP，即R)>5，提示有肝细胞性损害;血清ALP>2×ULN同时AST/ALP2×ULN，提示混合性损害。

(二) 尿液检查：肝细胞性黄疸者尿胆红质、尿胆原均阳性;瘀胆性黄疸者尿胆红质阳性，但尿胆原阴性。

(三) 凝血因子检查：在对肝实质损害的评价中，凝血因子的变化比转氨酶变化更灵敏、更全面。再次使用RFP和治疗后期，转氨酶在正常范围可能是因肝细胞对RFP 有某种适应性，然而此时凝血因子可持续下降，凝血酶原时间(PT)延长，纤维蛋白原(FIB)、凝血酶原活动度(PA)、凝血因子活性均下降。由于肝脏拥有强大的储备能力，急性期仍能代偿，临床上并不一定表现出凝血障碍和出血倾向，但长期持续肝损害则易造成明显的凝血障碍。凝血酶原时间在治疗过程中降低 50%， 则为肝脏严重损害。

(四) 血清抗体检查：变态反应性肝损害者，反应前后的IgE、IgG 、IgM、IgA和补体C3水平对比有参考价值。但特异性抗结核药抗体的检测尚未开展，尚缺乏这类试剂，有待进一步研究。

四、抗结核药物所致肝炎的诊断和鉴别诊断

(一)诊断依据

1.抗结核药物所致肝炎的主要诊断依据：(1)应用抗结核药物史;(2)可有中毒性肝炎或过敏性肝损害的症状和体症;(3)血清学检查显示肝功能异常达到前述国际检查标准;(4)凝血因子可持续下降，PT延长，FIB、PA、凝血因子活性均下降。(5)除外其它原因引起的肝病，特别是病毒性肝炎和全身血行播散性结核病的肝脏结核。诊断过程中，尚需考虑是否同时应用了其它可导致药物性肝炎的药物如大环内酯类抗菌素，尤其是退热止痛药乙酰氨基酚。目前，确诊药物性肝炎的方法，仍然是再次药物攻击法。即用药过程中发现肝损害后，即刻停药。待肝功能恢复正常，再次应用可疑药物，如再次出现肝功能异常，则可确定是该药导致药物性肝炎。但这种方法对患者有一定损害，并有一定危险性，特另是药物过敏反应性肝损害者风险更大，需在征得患者和其家属同意后，方可在严密监视下施行。

2.血清抗体、补体尤其是相应药物特异性抗体、补体或免疫复合物检测对区别过敏性肝损害和中毒性肝损害方面有重要意义。该方法还可以帮助判断过敏反应类型。一型以IgE升高为主，二型以IgG或IgM或IgA升高为主，三型除了免疫球蛋抗体升高外尚有补体水平升高(活动性结核病补体水平通常偏低)。

3.肝损害出现黄疸者要注意鉴别肝细胞性黄疸、瘀胆性黄疸。肝细胞性黄疸有前述肝细胞损害的酶学改变，直接胆红素/总胆红素的比值常在35%以上，但一般不超过60%，尿胆红质、尿胆原均阳性，可有肝脏肿大，但质地较软;瘀胆性黄疸者，酶学的改变常不支持肝细胞性损害而支持胆管性损害，直接胆红素/总胆红素的比值常在35%以上，可超过60%，尿胆红质可达(++)以上，但尿胆原(-)，肝脏在短期内明显弥漫性肿大且质地偏硬。

(二)鉴别诊断

1.出现黄疸时要与溶血性黄疸鉴别：不伴肝细胞损害的溶血性黄疸者，前述酶学的改变常不明显，直接胆红素/总胆红素的比值常在20%以下，尿中胆红质检查(-)，尿胆原检查(+)，肝脏可不肿大或轻度肿大但质地较软。

2.与肝脏本身的结核病肝损害相鉴别：当肝脏并存结核病灶时，抗结核药物杀灭大量结核分支杆菌，免疫细胞清除带有结核杆菌抗原成分的肝细胞，也可出现类似肝细胞损害的表现，但此时患者的精神、食欲等一般情况均较好，无全身多器官功能损害的表现。不可认为是抗结核药物的副反应。有报告全身血行播散性结核病人，抗痨治疗时高热不退、ALT升高，肝脏明显肿大，表现极似抗结核药物的过敏反应，但该类患者无多系统过敏反应表现、精神及一般状态较好，为结核病治疗中的 “类赫氏反应”，其肝肿大属肝脏本身结核病变所致，坚持抗结核强化治疗并配合激素和护肝药治疗，1周内体温、肝功能及肝脏体积可恢复正常，停用激素后仍坚持原方案治疗不会再出现前述类似药物反应的表现。

3.与合并病毒性肝炎活动相鉴别:病毒肝炎活动查到相应病毒抗原及其DNA复制依据。

4.与药物过敏性肝损害相鉴别。过敏感性肝损害，随着过敏反应类型的不同，可有相应的伊红细胞计数、血中抗体IgE、IgA、IgG、IgM、补体水平和淋巴细胞计数等检测指标的相应改变。

5.出现胆红素升高时需与溶血性黄疸、脾功亢等引起的胆红素升高相鉴别。

6.还需与其它引起肝损害的并发病相鉴别。如急性瘀胆性肝炎要与肝外胆管阻塞性黄疸相鉴别，病史和B超、CT等影相学检查可提供依据。

五、抗结核药物肝损害的预防和临床处理

以前对药物性肝炎的治疗首先考虑停药，有的学者建议，发现肝功能损害后立即停用所有的抗结核药物，然后在密切监视下一种一种地投予抗结核药，根据病情和药物反应确定用药方案。有的建议如果AST升高>3×ULN或者血胆红素升高，INH和RFP就应停用。

现在认为，抗结核药物引发的肝功能损害大多数并不需要停药。中等程度的可逆性转氨酶升高的发生率约为15-30%，停用所有抗结核药，会使10-20%患者的治疗不必要地被中断，并可能增加耐药分支杆菌形成。再次用药应待肝功能恢复正常以后。药物过敏致肝损害者，再次用过敏药可出现严重肝损害，甚至产生严重后果。到目前为止，转氨酶升高的程度与肝毒性反应的严重性之间尚无确切关系。是否停止抗结核治疗常常取决于医生的临床经验和患者的临床表现。可按以下处理：

(一)预防措施

注意既往病史的询问，注意患者的年龄、性别、目前体质、目前是否使用其它药物、是否嗜酒、是否存在肝脏基础疾病或潜在的肝损害因素。在用药前和用药过程中每月检测肝功能，出现食欲减退、精神不振时，应及时检查肝功能。对低蛋白血症者应及时调整其血浆蛋白水平。用药前最好能检测IgE、IgG 、IgM、IgA和补体C3水平，以便出现反应时复查对比，作为判断变应态反应是否存在和区别变态反应类型的参考。根据病人具体情况确定治疗方案、给药剂量及给药时间间隔。

(二)处理措施

1.单项转氨酶升高者一般为药物的毒性反应或肝脏对药物的一时性不适应，大多不需更改方案。单项转氨酶轻至中度升高持续2周以上者可在使用护肝药如护肝片、葡醛内酯、水飞蓟宾、双环醇、还原型谷胱甘肽(泰特)的情况下继续原方案治疗，也可适当减少用药种类(包括非抗结核药物)或减少某1到几种药物的剂量或延长用药间隔时间。一组752例的资料分析中，抗结核治疗后ALT>2×ULN的有61例(占8.1%)，其中50.8%(31例)未停药，23%(14例)停药后再用原药，26.2%(16例)修改用药方案，全部完成预定疗程。也可将利福平改为利福喷丁每周给药两次可明显减轻肝脏负担，使肝功能恢复正常。笔者对无肝脏基础疾病者，在ALT 10×ULN-2×ULN之间但胆红素未达到损害标准的病例，将利福平改为利福喷丁，并使用护肝药情况下继续抗结核治疗均取得成功。

2.重度转氨酶升高或伴黄疸时应慎重考虑。大多主张及时停用抗结核药物。近年来一些报告值得借鉴，有利于避免因不必要的停药影响抗结核治疗。有报告对ALT 8×ULN、总胆红素(TBIL)达4×ULN者，在不改变治疗方案的情况下加用泰特0.6g/d静脉点滴，3周内使肝功能恢复正常。或在护肝治疗保护下，改RFP为利福喷丁坚持有效抗结核治疗。也有报告对总胆红素>4×ULN者，给予激素治疗和短期停用抗结核药，1-2周后肝功能基本恢复，在给予护肝药和激素中程治疗保护下，再按原方案将RFP改为利福喷叮继续抗结核治疗，肝功能未再反复。亦有报告用RFP后黄疸指数升高，经并用激素未更改方案，持续治疗成功者。

3.RFP中毒性肝损害引起凝血因子异常者，可以补充维生素K，促进Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子的合成。若纤维蛋白原含量低，只补充维生素K效果不明显，可勺情使用新鲜全血或血浆，也可酌情应用凝血酶原复合物PPSB(健康人血浆精制而得的冻干制剂)。

4.低蛋白血症者及时适当补充白蛋白。

5.药物过敏性肝损害的治疗(参阅笔者文章：“常用抗结核药物的副作用和防治”)。

药物过敏性肝损害主要见于药物引起的三型变态反应，少数见于二型或四型变态反应。通常需要停用所有在用的药物，酌情使用糖皮质激素，待过敏反应表现过去后，在征得家属和病人同意的前提下再逐个试用抗结核药物。试用过程中必须做好随时抢救的准备。

六、几种代表性的护肝药

(一) 还原型谷胱甘肽(TAD,GSH)：商品名泰特、阿拓莫兰。GSH的重要作用之一是保护某些蛋白质和酶蛋白分子的巯基不被氧化。直接补充GSH，有效地与有毒的药物活性代谢产物结合，保持肝内蛋白质的稳定、酶的活性，抑制脂质过氧化作用的启动;还可从根本上逆转因谷胱甘肽缺乏造成的肝损害过程。注射用还原型谷胱甘肽0.6g/安瓿，供肌肉注射或静脉滴注。一般情况下可给予GSH 0.6g用4ml注射用水溶解后肌肉注射，每日1-2次;重症病人可给予0.6g-1.2g/次，用250-500ml 5%葡萄糖注射液或生理盐水溶解稀释后静脉点滴，滴注时间为1-2小时，每日1-2次。

(二) 乙酰半胱胺酸(Acetylcysteine):商品名痰易净。因本品分子中含有巯基，能使痰液中糖蛋白多肽链中的二硫键断裂，降低粘度而易于咳出。其保护肝脏的主要作用机制是它作为半胱胺酸的来源有利于肝脏合成更多的谷胱甘肽。N-乙酰半胱胺酸还可使细胞内溶蛋白系统恢复作用，可促使被乙酰氨基酚代谢物变质的细胞蛋白溶解，是治疗乙酰氨基酚所致肝损害的首选药物。临床使用的乙酰半胱氨酸颗粒剂(商品名富露施)每包100mg和200mg，成人每次 200mg，一日2-3次;小儿每次100mg，依照年龄一日2-4次。急性病症疗程5-10天，慢性病症疗程可用几个月。

(三) 强力宁(Minophagen)：其有效成份甘草次酸的化学结构与皮质类固醇相似。临床使用的强力宁注射液是甘草酸单铵、L-半胱氨酸盐酸盐、氨基乙酸的复合制剂。具有抗病毒、保肝、免疫调节、抗肿瘤、抗纤维化等多种药理作用。可保护肝细胞超微结构，促进肝细胞再生，抑制自由基和过氧化脂质形成，减轻肝细胞损伤，同时也能增强肝细胞的解毒作用和抵抗力。主要适用于过敏反应所致肝损害，可替代激素，取得激素样效果，而副作用不如激素明显。含甘草酸单铵 40mg、L-半胱氨酸盐酸盐32mg、氨基乙酸400mg/20ml/每安瓿。静脉滴注，一次40-100ml，一日一次，用5%或10%葡萄糖注射液稀释后缓缓滴注。

(四)围绕抗氧化和保护肝细胞膜，近年有一些新药在临床上应用效果较好。如水飞蓟宾、甘草酸二胺肠溶胶囊、双环醇等等。

(五)利胆也护肝治疗的一个重要环节。目的是促进胆汁分泌，疏通胆汁排泄通路，改善胆汁淤滞，减少胆红素对肝细胞的损害，改善肝细胞功能。目前临床上用得较多、利胆效果较好的有熊去氧胆酸、菌栀黄颗粒、大黄叶绿素铜钠胶囊、苏肝软胶囊等制剂。重症胆汁淤积时，常需同时使用硫酸镁、大黄等疏导利胆的药物以挽救患者生命。

七、抗结核药物肝损害的预后 Radner统计50万例用RFP治疗者中有16例因黄疸死亡(3.2/10万)。PAS过敏反应者不及时停药可发生重症肝炎, 死亡率可达21%。溶血进行性加重者，死亡率较高。出现急性肝坏死特别是肝性脑病者，预后很差，若不及时停药并进行处理(包括肝移植)，生存率低于 10%。发现较早、正确及时处理者，大多愈后好。抗结核药物的副反应比较复杂，表现多种多样，需要临床工作者认真观察、检查、分析，慎重、果断地处理.