在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，EGFR突变阳性的NSCLC一直是进展较快的研究领域。对于这类NSCLC，今年有哪些重要的进展？有哪些药物跻身一线治疗？又有哪些克服耐药的药物出现？在第八届肺癌多学科诊治西湖论坛中，来自东部战区总医院呼吸内科的宋勇教授为我们进行了一一盘点。
更多药物进入一线
目前，我国已有6种EGFR-TKI（酪氨酸激酶抑制剂）获批上市，成为拥有该类药物种类最多的国家之一。今年，三代EGFR-TKI奥希替尼在我国获批一线治疗适应证，成为了该领域最受瞩目的大事件。
在今年ESMO大会中，研究者公布了FLAURA研究中奥希替尼一线治疗的最终总生存（OS）结果，EGFR突变晚期NSCLC使用奥希替尼的中位OS达到38.6个月，较对照组显著降低20%死亡风险。这一结果意味着，超半数EGFR突变晚期NSCLC患者的生存期首次有望超过3年，可谓首开先河。
图1：FLAURA研究OS曲线图（奥希替尼中位OS为38.6个月，对照组31.8个月）
图2：截止目前在所有EGFR-TKI中，奥希替尼获得最长PFS（无进展生存）、OS数据
在为奥希替尼摇旗呐喊的同时，另一个药物的长期生存结果也同样值得关注。在今年的ESMOAsia大会上，由吴一龙教授牵头的ARCHER1050扩展研究更新了OS的结果：截止随访至2019年5月1日（随访47.9个月），EGFR突变晚期NSCLC应用达可替尼的OS显著优于吉非替尼（中位OS：34.1个月vs27.0个月；42个月时的OS率：41.0%vs33.6%），显著下降死亡风险25.2%（P=0.0155），确证了达可替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的一线地位。
图3：随访至2019-5-13的AHCHER1050总生存曲线图
联合治疗不断推进
目前，二代、三代EGFR-TKI已经进入临床一线，是否意味着活跃肿瘤领域十余年之久的一代EGFR-TKI就要被“淘汰”了呢？答案显然是否定的。对于一代药物而言，联合治疗不失为一条未来之路。
在今年的ASCO大会中，研究者公布了吉非替尼联合化疗的III期研究结果：对于初治晚期EGFR突变NSCLC患者，吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药能显著提高客观缓解率（ORR75.3%vs62.5%），延长无疾病进展生存时间和总生存（PFS：16个月vs8个月；OS：NRvs17个月）。
在寻求与化疗联合的同时，联合抗血管生成治疗（即“A+T”）则更加吸引研究者的关注。既往JO25567/NEJ026研究证实，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI一线治疗的无疾病进展时间显著优于单独TKI治疗。
今年在ESMO大会上，我国类似的一项研究——CTONG1509有了新的研究结果：对比厄洛替尼单药治疗，贝伐珠单抗联合厄洛替尼显著延长中位PFS，并且独立评审委员会与研究者评估的中位PFS几乎完全一致，体现了该研究的高严谨性（独立评审委员会评估的中位PFS：18个月vs11.3个月，HR0.55，p＜0.001；研究者评估的中位PFS：18个月vs11.2个月）。同时，亚组分析显示，21L858R突变和脑转移患者的PFS获益更明显。
图4：CTONG1509研究总，独立评审委员会与研究者评估的PFS数据几乎一致
此外，又一抗血管生成药物雷莫芦单抗联合厄洛替尼治疗EGFR突变晚期NSCLC的一线治疗临床研究也取得了优异的研究结果：其PFS显著优于厄洛替尼单药组（19.4个月vs12.4个月），长达一年半的无疾病进展时间让该药重新得到了研究者们的审视。
耐药靶点新的突破
在所有EGFR致癌驱动突变中，外显子20插入突变占总突变的6%左右。对这部分突变患者而言，目前并没有可获批的药物治疗，其临床缓解率低，中位PFS仅2个月。
正当研究者们上下求索之时，一种新药——TAK-788给黑暗的治疗现状带来了一线曙光。该药物的1/2线试验（NCT02716116）显示，在EGFR外显子20插入突变的患者中，TAK-788确定的ORR达到43%，疾病控制率高达86%！该研究结果让TAK-788成为第一个最有希望进入临床的外显子20插入突变的治疗药物。
图5：TAK-788在EGFR外显子20插入突变患者中显示出抗肿瘤活性
此外，EGFR/C-MET双特异性抗体——JNJ-372的相关研究显示，对于EGFR外显子20插入突变患者，该药总有效率为30%，也使得该靶点有望得到治疗。
克服耐药迫切急需
我们都知道，EGFRT790M突变是既往TKI治疗后最主要的靶内耐药机制。而当一线奥希替尼治疗之后，高达59%的耐药机制仍处于未知状态，其他为靶内耐药（如EGFR扩增，G724S突变等）、靶外（如MET扩增、RET融合、BRAF融合）、转化（如小细胞肺癌、鳞状细胞癌等）。这也就意味着，我们对耐药机制的探索依然任重道远。
图6：一线奥希替尼治疗及既往TKIs治疗后耐药的分子和组织学图谱
图7：未来一线应用奥希替尼耐药后的可能处理方法
在不断探索的过程中，我们也看到了一些有希望的尝试。例如，今年一篇发表于JThoracOncol的个案报道发现，对于EGFRT790M突变联合cisC797S突变，应用西妥昔单抗联合Brigatinib可能有效。
此外，旁路耐药的联合治疗策略也在不断探索之中。今年AACR大会上公布的TATTON研究最新成果验证了奥希替尼联合沃利替尼在MET扩增EGFR突变阳性患者的初步抗肿瘤活性。还有一种新型治疗EGFR突变NSCLC患者靶向HER3表达的抗体偶联药物——U3-1402正在研究之中，初步结果显示其对耐药后的不同激活通路（C797S、HER2、CDK）均有效，疾病控制率（DCR）高达100%。
图8：U3-1402的药物设计特点
同时，四代EGFR-TKI也已经提上了肺癌研究者的议程：一种代号为JBJ-040-125-02的复合物被证实能够抑制EGFRL858R/T790M/C797S通路，可联合奥希替尼抑制细胞增殖。
结语
2019年，肺癌新药涌现不断，老药证据增加，为我们创造了一个又一个的惊喜时刻。在欢呼的同时，耐药成为了阻碍肺癌生存率的挡路石。我们看到，步步精准，安全高效已经成为了肺癌治疗的普遍要求和标准，未来肺癌的治疗探索将没有终点。