滋养细胞肿瘤(2)

【护理】

　　滋养细胞肿瘤是所有肿瘤中对化疗最敏感的一种，随着化疗的方法学和药物学的快速进展，绒毛膜癌病人的死亡率已大为下降，经治疗缓解后很少复发。但化疗的同时，病人常常伴有不同程度的毒副反应，尤其是联合用药或周期长时，药物的副作用更大。所以必须精心护理，减轻病人痛苦，预防并发症的发生，保证化疗的顺利进行，以确保疗效。

　　预后

　　20世纪80年代中期之前，滋养细胞肿瘤被视为一个高度恶性的肿瘤，常导致致命的结果，即使属于良性的葡萄胎，也可因各种并发症如出血、感染、肺动脉栓塞以及恶变等原因，其预后也不是均良性。恶性滋养细胞肿瘤预后则更差，手术治疗后死亡率也约25%，而绒癌除极早期无转移者早期手术有部分病人能生存外，凡有转移者无一例可幸免于死亡，且绝大多数在发病半年内死亡。Ewing在1941年评论：“如果某患者诊断为绒癌而存活者，则此诊断是错误的”。1950年Park和Lees仔细复习295例转移性绒癌的病理标本和临床结果，发现这些手术治疗的病例中仅有32例(10.8%)转移性绒癌生存，此32例幸存者中29例转移灶位于阴道或盆腔。158例肺转移者仅3例(2%)治愈，其余病例从确诊转移性绒癌到死亡，平均生存4个月，因为手术时已有转移或术后广泛播散之故，所以单纯手术对这些病人难以治愈。

　　自从1956年Li在3例使用MTX治疗转移性绒癌取得完全缓解后在治疗妊娠滋养细胞肿瘤上开创了一个新纪元，此后Hertz等报道国家癌肿中心有关转移性滋养细胞肿瘤使用MTX治疗的成绩，证实处理转移性滋养细胞肿瘤中MTX作为一个有效的，有可能治愈该病的化疗药物。1967年Hammond报道MTX治疗非转移性滋养细胞肿瘤者95%获完全缓解，其中2l例完全缓解后有29次妊娠，其中足月妊娠23次，且阴道自然分娩，开创了化疗可不切除有病灶的子宫，而保存生育功能的先例。此后又发现ActD对抗MTX者有效，20世纪50年代末～60年代中期我国宋鸿钊教授先后发现6-MP及5-Fu对本类疾病的优良治疗效果，在国内大力推广，尤以5-Fu为我国治疗本类疾病中化疗组合之主要药物之一。北京协和医院侵蚀性葡萄胎的死亡率在1958年前为89.2%，20世纪70年代已几乎接近O。绒癌由89.2%降至80年代为15%，预后大为改善。总之，目前文献报道恶性滋养细胞肿瘤总的治愈率已超过90%，无转移者，低危转移者近代文献报道治愈已接近100%。

　　滋养细胞肿瘤大都发生在生育期年龄的年轻妇女，其中又有相当一部分为年轻的未产妇，她们迫切希望保留子宫，保留生育功能，以往的处理是凡诊断恶性者均行子宫切除，从而丧失生育机会。自从采用化疗后，情况大为改观。各国均有单纯予以化疗，保留子宫而获生育成功的报道。国内宋鸿钊教授等报道265例青年患者均获保留子宫成功，其中205例治疗后孕育，所生303位子代均健康，智力良好，有的已生育了后代。浙江石一复报道化疗配合子宫病灶挖出术后获80%的妊娠率。总之，单纯化疗和(或)子宫病灶挖除术等保守治疗的成功为年轻妇女达到消灭肿瘤，保留生育功能之目的，与过去相比其预后大为改观。

　　高危转移性滋养细胞肿瘤的治疗通过改换药物及不同方案，采用化疗、插管化疗、手术、免疫、放射等相互配合，使疗效大为提高，预后较前明显好转。如北京协和医院绒癌肝转移采用全身+局部化疗，治愈率为23.3%，Ⅳ期病例尽管多数有数处转移，但也均获痊愈。

　　滋养细胞肿瘤的预后与多方面因素有关，涉及滋养细胞肿瘤本身的生物学行为，机体免疫功能，早期诊断、早期治疗等肿瘤本身方面的问题，患者和医务人员以及经济状况等多方面的问题。

　　1.开始治疗时情况 早在20世纪60年代一些研究者已发现开始治疗时HCG值高者，症状重者，发病至治疗间隔长者，或者有脑、肝转移者治疗困难、预后不良。1973年Hammond提出滋养细胞肿瘤分类系统，此法被美国癌症研究会(NCI)所接受，又称NCI分类系统，至今美国仍广泛使用。此分类只用于转移性滋养细胞肿瘤，其依据肿瘤负荷、病程长短、是否有盆腔或盆腔外扩散，分为低危组、高危组，两组差别在于治疗反应。高危组对单一药物反应不良，初治即多药联合。

　　(1)预后良好组：

　　①病程<4个月。

　　②治疗前HCG<10万mU/24h尿或4万U/L血清。

　　③无脑、肝转移。

　　④不是足月产后。

　　⑤未经化疗。

　　(2)预后不良组(具备下列任何一次者)：

　　①病程>4月。

　　②治疗前HCG>10万mU/24h或>4万U/L血清。

　　③脑或肝转移。

　　④复发于足月产后。

　　⑤有化疗史(以往治疗失败)。

　　预后不良组属高危病例，其预后不良。

　　2.一些局部地区采纳的分类法

　　(1)Lewis分类法：本法非常相似NCI分类，增加一个中危组：包括HCG 10万U/L，病程>4个月。

　　(2)荷兰分类法：本法分低危组高危组。

　　高危组：足月产后;先行妊娠间隔超过12个月;有化疗失败史;有脑、肝、肾、脾及胃肠道转移;有2处以上超出子宫转移。

　　低危组：除上述外。

　　3.Bagshawe预后评分 1976年Bagshawe制定了妊娠滋养细胞肿瘤的预后评分法。

　　4.葡萄胎的低危、高危区分 1979年在香港召开的国际滋养细胞肿瘤会议上将妊娠滋养细胞肿瘤分期中的葡萄胎列为0期，其中又分0-A低危，0-B高危，高危者系指子宫大于停经月份，血HCG>10万U/L，黄素囊肿直径>6cm，年龄>40岁，妊高症、凝血障碍、以往有滋养细胞肿瘤史、甲状腺功能亢进和滋养细胞栓塞。

　　5.WHO预后评分 1983年世界卫生组织(WHO)专家组对：患者年龄;种族;妊娠数目;间发病(intercurrent disease);ABO血型;肿瘤标记物(HCG);先行妊娠结束至开始化疗间隔时间;先行妊娠;转移部位;肿瘤大小;转移灶数目;以往治疗;肿瘤的淋巴细胞增殖;病人免疫状态等多方面进行研讨，然后制定预后因素评分表。有WHO评分系统在具体预后因素项目的数值因有些不确切，国内外一些作者均自行改动，此未得到公认，所以均不能代替WH0原评分系统，只是一些作者个人的任意改动。

　　6.FIGO分类标准 国际妇产科联盟(FIGO)的分类适合转移和非转移妊娠滋养细胞肿瘤。此分类基本同宋鸿钊教授按解剖部位分期法，也与FIGO对其他妇癌分期标准相一致，1992年被FIGO修订后采纳。其分期如下：

　　Ⅰ期：病变局限于子宫。

　　Ⅱ期：病变超出子宫，但局限于生殖系统。

　　Ⅲ期：病变累及肺，伴或不伴生殖系统受累。

　　Ⅳ期：所有其他部位转移。

　　各期再分：无高危因素;具有1个高危因素;具2个高危因素。

　　高危因素：治疗前HCG≥10万U/L;病程≥6个月。

　　以上各种妊娠滋养细胞肿瘤评分预后系统也均并不理想，现有评分法也不统一，主要是：

　　(1)评分方法不一：Bagshawe评分原为0，10，20，40分制;Goldstein改为0，1，2分制;WHO改为0，1，2，4分制;香港大学又改为3分制。

　　(2)危险因素选用：大多同意并采用WH0年龄因素，也有不采用者;肿瘤大小不同评分;判断肿瘤大小的方法未解决。

　　(3)化疗史的含义：不同看法，评分也不一。

　　(4)ABO血型：不统一。

　　(5)其他因素：手术因素也有作为危险因素。

　　(6)高危定义不统一：有分低危、高危;有分低危、中危、高危。

　　(7)肿瘤评估及预测问题：子宫肿瘤大小何种方法来检查判断?肺转移灶检查方法以X线或CT判断;肺部微小转移问题;CT对脑转移的漏诊问题。

　　理想的妊娠滋养细胞肿瘤预后评分系统应符合如下各点：①能估价疾病及其分布;②指导决定初次治疗;③个体生存情况。

　　现今各种分类法均不能完全满足上述要求，所以仍需共同努力，以日趋完善。

　　7.2000年FIGO关于GTT分期与预后评分新标准 改善了一些原临床应用过程中的脱节现象。

　　修改后：①ABO血型作为影响预后因素被删除;②肝转移的评分由原来2分上升为4分;③总评分<6分者为低危患者，≥7分为高危患者，删除了中危评分，因为中危者也需进行联合化疗，故不再单独列出。

　　临床诊断时应结合解剖分期与预后评分，如一患者绒癌脑转移，预后评分为16分，则诊断时标注“绒癌Ⅳ期：16”。该分期与评分标准更客观地反映GTT的实际情况，在疾病诊断的同时，更加简明指出患者的分期之外的病情轻重及影响预后的危险因子。

　　8.病理学与预后的研究 早在1947年Herting和Sheldon提出葡萄胎组织学6级分级有预后意义以来，有关价值一直存在争议，近来Genest等又按上述标准进行回顾性分析，结果提示随后的临床过程、自然缓解率、滋养细胞肿瘤持续存在、肿瘤转移、化疗耐药和生存率均无显著统计学差异。组织分级并不能对用现代监测和治疗方法管理的病人提供有用的预后资料。1972年，Elston和Bagshawe也提出病理组织学的3级分级法。北京协和医院按此标准进行分析，结论为细胞增生不同，恶变率似有差别，但差异无显著性，无统计学意义，特别是无增生者也有发生恶变，因此也难以说明细胞增生和分化程度与恶变有什么关系。

　　至于恶性滋养细胞肿瘤病理学上有关细胞滋养细胞和合体滋养细胞两者比例与预后的关系也有不同意见。E1-ston 1973年认为其与预后无关，而1951年Sutherland认为细胞滋养细胞过多是恶性度增加的标志。浙江医科大学附属妇产科医院对恶性滋养细胞肿瘤正常和肿瘤组织交界外的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞、单核细胞等浸润进行观察，发现组织反应强度与预后有一定影响，反应显著者预后良好。

　　恶性滋养细胞肿瘤的病理与预后有一定关系，如：

　　(1)细胞反应：指病灶周围存在的淋巴细胞、组织细胞、浆细胞等单个核细胞浸润，可分为：

　　无反应：病灶周围无上述细胞。

　　轻度反应：少数上述细胞，分散在病灶周围。

　　中度反应：较多上述细胞，分散在病灶周围。

　　重度反应：大量上述细胞，分散在病灶周围。

　　(2)两种细胞比例。

　　(3)病灶中新鲜出血程度。

　　(4)滋养细胞增生程度。

　　浙江医科大学附属妇产科医院于20世纪70年代末对化疗病人作子宫切除者也进行上述研究观察，结果为病灶周围有显著反应者其预后为好，经化疗后病灶中仍以合体滋养细胞为主者，结合HCG下降不明显，应考虑耐药;病灶中出血程度反映肿瘤细胞穿透、浸润、破坏能力强，也与恶性程度及预后有关;化疗后病灶中滋养细胞增生仍以Ⅱ、Ⅲ级为主者，则预后也差。

　　9.细胞及分子遗传学与预后的研究 有关研究提出杂合性葡萄胎比纯合性葡萄胎有较高的恶性潜能;XY核型葡萄胎发生转移和恶变率均较高。近来采用流式细胞计数和显像式细胞计数方法对诊断、分型及推测预后有帮助。近来又用多聚酶联反应分析滋养细胞肿瘤DNA以推测其预后。

　　10.化疗对预后的影响 不同化疗药物对滋细胞肿瘤的敏感性不一，采用化疗的具体方案，单一或联合用药，化疔剂量，是否正规化疗，化疗间隙时间，疗程不足，有否巩固化疗，化疗过程中HCG下降程度，药物副作用而影响化疗，化疗抑制免疫功能等多种因素的对预后优劣有关。

　　11.HCG值与预后的关系 从HCG对滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和预后的作用来看均为理想的肿瘤标记物。当存有活的肿瘤细胞时，HCG会不断产生，对滋养细胞肿瘤的随访价值甚大。HCG值升高提示有增生或恶变，比临床症状出现及X线要早数周至数月。Goldstein把葡萄胎清宫后HCG下降曲线分为4型。

　　Ⅰ、Ⅱ型在8周内下降至正常。Ⅲ型HCG降至正常或某一水平后又迅速上升，Ⅳ型HCG始终处于高值且持续上升。Ⅰ、Ⅱ型曲线的患者呈良性经过，后二型称之为持续性滋养细胞疾患。

　　日本妇产科学会提出葡萄胎排净后HCG下降要分两型：顺利型(Ⅰ型)，其标准为免疫试验尿中HCG值在第5周时为1000U/L以下，8周时为100U/L以下，11周时为20U/L以下(即LH水平);如HCG高于以上标准，则为非顺利型(Ⅱ型)。对滋养细胞肿瘤接受化疗者而言，并不是仅根据一两次HCG值来决定，而是应重视分析每个病人的HCG动态变化，Goldstein认为接受化疗病人每周应测1次HCG，如HCG滴度在化疗18天内下降1个对数，就不必再进一步化疗，如果HCG下降小于1个对数或虽下降1个对数值，但仍滞留在高值，持续3周以上或再次上升，则需继续化疗。

　　12.避孕药与预后之关系 有关这一问题至今仍有不同意见。Stone等报道1976～1979年资料认为：①葡萄胎后使用口服避孕药可迟缓HCG的下降;②口服避孕药者，HCG未达正常时，可能增加化疗的机会;③另外恶变率也比未服避孕药组高，所以认为口服避孕药对葡萄胎清宫术后患者来说是不安全的，对其预后不利，故不主张使用。与Stone相反的报道有在葡萄胎HCG下降期间使用口服避孕药是安全的报告。也有认为在治疗期间口服避孕药增加化疗药物的耐药性和增加以后复发的危险，所以在治疗结束6个月内不用避孕药。也有认为含有雌激素成分联合口服避孕药有使HCG下降缓慢的危险，则可用单纯孕激素制剂的避孕药，直到HCG不能测得后再改用联合口服避孕药。

　　最近Deicas等对葡萄胎后避孕及其避孕方式以及其他预后因素与发生滋养细胞肿瘤之间的相关性进行研究，多次分析表明，避孕方式在葡萄胎预后中是重要因素，未避孕组发生肿瘤是口服避孕药的19.6倍，工具避孕药是口服避孕药的3倍多，未避孕组是工具组的6倍。口服避孕药雌激素剂量高低与肿瘤发生间无显著相关性。其结论为葡萄胎排除后口服避孕药可明显降低滋养细胞肿瘤的发生工具避孕或宫内避孕器与肿瘤发生无显著相关性。口服避孕药的保护作用可能是抑制LH，使其和HCG的交叉反应减少;或抑制促性腺激素，减少滋养细胞组织增生;或由雌孕激素直接发挥药理作用。

　　13.其他免疫组化或细胞因子测定与预后的关系 近年有关免疫一组化或细胞因子测定与预后关系的研究也逐见报道，如前已提及的金属蛋白酶(MMP)过度表达可作为预测葡萄胎预后、有无恶变的重要指标之一。白介素、表皮生长因子(EGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等检测对预后、转归的预测也均有一定意义。

　　14.临床有关问题与预后的关系

　　(1)影响临床预后及易造成复发的治疗、诊断、检测、手术、药物、机制和免疫力问题：①疗程不足;②未巩固化疗;③未选用敏感化疗药物;④药物治疗剂量不足;⑤化疗方案组合不合理;⑥HCG高、下降缓慢;⑦广泛转移(尤以肝脑);⑧顽固巨大病灶;⑨错失手术时机;⑩化疗反应剧，未能坚持化疗;?经济因素;?免疫功能低下;?检测手段不先进，造成误诊、漏诊，或误认为已达治愈标准者;?药浓度和药代动力学等因素均可造成患者治疗不及时、诊断不准确、达不到治愈而致疾病进展或成为耐药、复发等而影响患者预后。

　　(2)耐药妊娠滋养细胞肿瘤的预防：预防高危、耐药病例应诊断及时、准确，治疗应及时，初治及初治化疗方案十分重要，也应药量足够，使自然耐药细胞和获得性耐药细胞减少，化疗也应足够疗程，随访时注意个体化，化疗中采用辅助治疗，减少反应和毒性反应，保证按时治疗。

　　化疗时选用有效药物，放线菌素D(更生霉素)及氨甲蝶呤一致公认是治疗妊娠滋养细胞肿瘤的最有效药物，VP16213、DDP、Taxol、Ifosfamide也是有效的细胞毒药物;参考评分系统，低危者可单一药物化疗，中危者采用联合化疗，高危者采用强有力化疗。

　　总之，遵循上述各点，则可预防耐药的发生，对改善预后有益。

　　(3)减少复发，改善预后：临床治疗后常遇复发病例、其与上述所提及的影响预后的14个因素有关，复发后使生存机会减少，也给治疗增加困难，其预后更差。为减少复发，改善预后，在临床上与预后评分有关，与治疗后肿瘤抑制时间有关，放射检测、超声等影像学检测均不能作为化疗后抑制状态的可靠手段，β-HCG也并不能代表疾病完全抑制，当β-HCG(-)时，体内还有104～105的肿瘤细胞，相当于0.1cm直径肿瘤，所以β-HCG(-)仍要巩固化疗，可根据WHO预后评分，低危、中危病例巩固1～2个疗程，高危病例至少巩固3个疗程，否则一旦复发，则治疗困难，预后也差。

　　预防GTT发生耐药复发的关键是诊断和治疗及耐药机制的研究，随访的个体化等。另外，避免和消除产生GTT耐药和复发的临床因素，准确评估GTT化疗后的反应，开发新的更有效的化疗药物及化疗方案，加强巩固治疗，预防高危转移性GTT，对减少耐药和复发性GTT也很重要。

　　胎盘部位滋养细胞肿瘤大多呈良性临床经过，仅10%～15%预后不良，一般认为有下列高危因素者预后为差：①前妊娠为女胎;②核分裂>5个/10HPF，但核分裂不高并不一定预后良好;③出现大片坏死与出血;④出现大量透明细胞;⑤血清β-HCG阴性或低度升高，但β-HCG染色阳性更具有进展性;⑥合并足月妊娠;⑦子宫外转移。    保健护理

　　因恶性滋养细胞肿瘤病人皆为女性，情感相对脆弱，并随着时间的延长还会出现各种并发症。病人不仅要忍受身体上的痛苦，而且还要接受来自经济、家庭或其他各方面的压力，因此，她们有着各种复杂的心理状态。做好心理护理是化疗病人接受化疗最基本的护理，并起着决定性的作用。首先为病人提供安静、舒适、整洁的环境，阳光充足，空气清新，室温18～20℃，湿度50%～60%。避免不良刺激，消除病人恐惧感和陌生感。恶性滋养细胞肿瘤病人的心理状态十分复杂，忧伤、愤怒、恐惧、悲伤、消沉、痛苦等始终贯穿其心理反应的全过程。护理人员要重视病人的心理特点，加强护患沟通，对病人要同情、鼓励、关爱、安慰，认真做好化疗前、后的健康宣教，消除其恐惧心理，让病人在轻松愉快的心态下接受化疗。多和病人聊天、拉家常、讲故事等，分散其注意力，请已治愈的病人现身说法，交流体会，调节和控制病人的情绪，以最佳的心境接受治疗和护理。

【治疗】

　　预防    滋养细胞肿瘤(疾病)至今由于真正的病因不清楚，故迄今尚无预防葡萄胎发生的有效措施。

　　1.实行计划生育 一般来说我国实行计划生育，控制人口增长，采取了一系列的避孕措施，积极开展优生优育工作，对减少和降低葡萄胎的发生及其恶变也起到积极作用。

　　2.预防性子宫切除 因为恶性滋养细胞肿瘤除局部浸润外，主要通过血行播散，所以对子宫切除方法也并不能完全防止恶变，国外也有报道采用剖宫或子宫切除以后恶变机会增多。1989年第四届世界滋养细胞疾病会议上菲律宾报告1619例葡萄胎，其中预防性子宫切除、化疗加子宫切除共404例，子宫标本病检为恶性及随访后恶变仅35例，恶变率占总数的2.2%，比1976～1982年报告的恶变率7%为低。认为采用上述两措施，可降低葡萄胎后滋养细胞肿瘤的发生率。

　　3.预防性化疗 预防性化疗药物均有一定毒性，需要住院进行，费用较大，为预防15%左右的病人发生恶变而对所有患葡萄胎者均进行化疗，需费很大力量，承担一定风险，是否合理值得慎重考虑，不宜将预防性化疗列为常规。根据北京协和医院的经验，只对一些恶变机会较大的病例进行预防性化疗，如年龄>40岁，吸宫前子宫大于停经月份，HCG值异常高者，葡萄胎排除后仍有症状，HCG一度下降又持续上升者或来自偏僻地区又无定期随访可能者，则可予考虑。目前多数均不主张对所有葡萄胎病人给予预防性化疗，而主张在HCG监护下，根据葡萄胎排出后的HCG水平，子宫的大小。有无黄素囊肿，病人的年龄等决定是否给予预防性化疗。

　　4.随访工作 预防葡萄胎后恶变，目前的关键是做好随访工作，因为通过随访能对发生恶变的病例做到早期发现，早期诊断和早期治疗，仍可以做到减少恶变造成的危害性。

　　葡萄胎排出后的随访与其他妊娠滋养细胞肿瘤一样，检测HCG是主要随访内容之一。Khoo提出：①葡萄胎排出前应查β-HCG水平;②每周1次β-HCG直至连续3次阴性;③每月1次β-HCG，直至连续6次阴性;④β-HCG未正常之前用避孕套避孕，β-HCG转阴后可用口服避孕药;⑤在低危组，连续6个月阴性β-HCG后方可考虑再次妊娠。

　　若随访后发现：①葡萄胎排出后任何时间连续3周β-HCG水平上升或停滞高值;②葡萄胎排出后12周β- HCG>12ng/ml;③有转移症状，并检出β-HCG;④持续子宫出血，并检出β-HCG;⑤不论β-HCG值多少，病理报告为绒癌者，均应化疗。国内一般单位为葡萄胎排出后每周作HCG测定，至正常后每个月次，连续3次，以后3个月1次，1年后每年1次，至少2年。此方案也可根据具体情况适当变更。

　　在检测HCG的同时，需拍胸片，有条件者做肺CT为好。尚须通过B超观察子宫本小、宫腔。宫壁及双侧卵巢黄素囊肿变化，同时注意临床症状如不规则阴道出血、咯嗽、咯血等。为避免再次妊娠后HCG阳性而造成诊断上是复发水再次妊娠诊断上的困难，出院时应嘱病人坚持避孕1年以上为宜。避孕方法以男用阴茎套为好，宫内节育器易引起出血导致误诊。口服避孕药如当有活的滋养细胞时有促致恶变的可能，宜慎重使用。

【检查】

　　1.绒毛膜促性腺激素测定 滋养细胞所产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)是滋养细胞肿瘤理想的肿瘤标记物。对该类肿瘤的诊断和治疗都具有特殊意义。近年来由于生物化学、分子生物学、放射免疫测定、放射受体测定、单克隆抗体制备、激素免疫荧光测定以及电子显微镜技术等科学和技术的发展，对HCG的分泌部位、分子结构、氨基酸排列和生物学及免疫学功能有了进一步的认识。现知HCG是一种精蛋白，极易溶解，受热不凝固。HCG的α-亚单位与促卵泡激素(FSH)、促黄体生成素(LH)及促甲状腺激素(TSH)的α-亚单位相同，因此可以产生交叉免疫反应，而β-亚单位结构为HCG所持有。血、尿和脑脊液中HCG的含量与体内滋养细胞数量及其活性有关。因此测定HCG含量有助于正常和异常妊娠的诊断和治疗，特别在滋养细胞肿瘤的诊治中应用价值更大，可视为滋养细胞肿瘤的特异性肿瘤标志物。

　　HCG测定的方法很多，最早为生物法测定，以后逐渐发展为免疫测定、放射免疫测定，1972年以后又发展了HCG β-亚单位部分的放射免疫测定等，近年更有放射受体、单克隆抗体检测等，不仅使测定方法的敏感度提高，而且更具特异性。

　　近年来HCG的测定方法主要如下：

　　(1)放射免疫测定：此为一种放射性核素技术与免疫化学相结合的体外测定超微量物质的技术。HCG放射免疫测定法(HCG-RIA)中常用双抗体法和因相法分离特异与非特异结合，由于与LH有交叉反应，使HCG-RIA的特异性及灵敏度受限。现用β-HCG-RIA可避免LH的干扰，选择性地测定β-HCG。目前应用的β-HCG-RIA快速测定法，灵敏度为100～200pg/ml(0.68mUml)。

　　(2)单克隆抗体技术：抗HCG抗体的制备应用单克隆技术，用只与β-HCG相结合而不与整分子HCG结合，也不与TSH、FSH、LH等的β亚单位有交叉反应的高度特异的单克隆抗体测定HCG与放射、荧光等方法相结合，此为测定血清HCG水平的又一高亲和力、高灵敏度、高特异性的免疫测定方法。

　　(3)免疫放射分析法(IRMA)：此为用放射性核素标记抗体而非标记抗原进行的放射免疫测定法。HCG-IR-MA与HCG-RIA一样具高度特异性，而HCG-IRMA的灵敏度更高，在HCG水平低时IRMA更为敏感。

　　(4)放射受体测定：其原理是根据卵巢卵泡膜细胞或睾丸间质细胞的细胞膜上有HCG/LH受体，用牛的黄体的细胞膜作为HCG受体。此法可作定量测定，灵敏度为3U/L。全部试验在1h内完成。但本法不能区别HCG与LH特别是测定低水平的HCG时，可受LH干扰。此法在国外已广泛应用，国内尚少。

　　(5)免疫吸附分析：英文缩写ELISA法，不仅可定性，还可定量。其灵敏度、特异性与RIA相似，而ELISA法与RIA法相比不需特殊设备，对人无害，操作简单，尤其适用于大面积应用，灵敏度高。

　　(6)荧光免疫法：即DELFIA技术，已有商品化的标准试剂供应，灵敏度为0.5U/L。

　　(7)HCG抗体放射标记影像检查：采用131I或111In标记HCG抗体，作静脉注射，体外闪烁摄像发现肿瘤部位，再与CT、超声及手术结果比较，结果阳性显像率78%，阴性32%，阳性均出现于血HCG值较高者。本法可作为其他影像学检查的一种补充，对耐药滋养细胞肿瘤者手术选择有参考价值。

　　目前应用最多的是HCG-RIA，β-HCG-RIA和HCG ELISA法。

　　葡萄胎病人外周血HCG水平比相同孕期的正常妊娠要高，所以疑患葡萄胎者应定量检测HCG。HCG是最重要、最有价值、最广泛应用于妊娠滋养细胞肿瘤诊断的标志物。

　　一般血清和尿中HCG值十分相关，在血清中浓度是尿中的2倍。游离HCG在血清和尿中同样相关，但游离β-HCG与总HCG相比是绝对的低。游离β-HCG/总HCG比值是比血清和尿中HCG和游离β-HCG明显为高。β核心片段仅能在病人尿中发现。葡萄胎病人β核心片段在总尿产HCG免疫活性计数中约占40%，在绒癌中约占70%。对滋养细胞肿瘤患者来说，应测定血清中总HCG值，这比测定尿HCG更有肿瘤标记价值。总HCG值，游离β-HCG和β核心片段的测定对滋养细胞肿瘤患者来说均有意义。美国Cole等报告，滋养细胞肿瘤患者和妊娠妇女血中至少有7种不同的HCG分子——规则HCG、缺刻HCG、酸性HCG、规则游离β-HCG、缺刻游离β-HCG、β核心片段和β核心片段蛋白化合物，指出检测总β-HCG对监测滋养细胞肿瘤最为理想。

　　以往认为葡萄胎和正常妊娠HCG水平并无明显界限，所以难以单纯从HCG水平来诊断葡萄胎，同样HCG水平的高低也并不能准确地鉴别葡萄胎。侵蚀性葡萄胎和绒癌，因三者血清HCG值无明显差异。但现在却不然，美国Kardana和Cole报告正常妊娠，葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤患者血清中都存在游离β-HCG，但后者的游离β-HCG/总β-HCG比值明显高于前两者，认为游离β-HCG是区别良恶性的标记，将比值大于6%作为诊断恶性变的指标，可测出65%的恶性患者。最近他们又研究病人血清和尿中HCG的碳水化合物和微肽结构，发现绒癌时80%HCG为缺刻HCG，因而建议在区别良恶性时直接测缺刻HCG和酸性HCG代替测定游离β-HCG，也有以游离β-HCG/总共β-HCG作为区别恶性的监测指标。其他也有一些基本类似的报告。

　　有关HCG测定对诊断脑转移的意义，至今仍有争议，脑脊液HCG一部分是血中HCG通过血-脑脊髓屏障而来，另一部分是脑转移灶直接释放入脑脊液。日本鸟取孝成等报道正常妊娠时血清和脑脊液HCG比例为400∶1～300∶1，多数绒癌无转移时，其比在20∶1，而绒癌脑转移时比例在20∶1以下。石一复等的报告基本与上述符合，建议作血清与脑脊液HCG比例有助于脑转移的早期诊断，特别是CT价格昂贵，设备尚未普及的情况下更值得推荐使用。

　　β亚单位包括非缺刻β亚单位(游离β)及缺刻β-HCG(HCGβn)。正常妊娠时血中游离β的水平很低，占HCG浓度的0.5%～0.9%，GTD时由于非缺刻HCG的降解增强导致游离β-HCG的比例异常高，其水平可增加4～100倍，因此当血中可测到高浓度的游离β时则高度提示滋养细胞疾病，游离β亚单位还可用来区分部分性葡萄胎(PHM)和完全性葡萄胎(CHM)，以及葡萄胎和侵蚀性葡萄胎研究表明，游离β-HCG/总HCG的比值与滋养细胞疾病的类型有强相关性，主要与滋养细胞分化有关，比值在葡萄胎最低，在绒癌最高。王小平等应用化学发光法对GTT患者及正常妊娠血清中的整分子HCG、总βHCG及游离β亚单位(F-βHCG)进行了检测，结果表明，即HCG在葡萄胎及恶性GTT组明显高于正常妊娠组，F-βHCG与HCG的比值在正常妊娠，葡萄胎及恶性GTT之间呈上升趋势，且绒癌患者又高于侵蚀性葡萄胎患者，因此认为F-βHCG可以作为妊娠后判断是正常妊娠，还是葡萄胎的一项辅助指标;F-βHCG/HCG的比值有助于判断滋养细胞疾病的恶性程度，可为葡萄胎恶变的预测与早期诊断以及高危患者的判断提供依据。最近的研

　　究又发现，高糖化HCG(hyperglycosylated HCG)在滋养细胞肿瘤患者中含量极高，它是绒癌细胞分泌的主要HCG相关分子，故又称侵蚀性滋养细胞抗原(invasive trophoblast antigen，ITA)，其分子含有两个O键连接的寡糖侧链及一个大的N键连接的寡糖侧链。另外在唐氏妊娠时ITA含量也有所增高，而正常妊娠时其血清浓度则很低。因此，ITA可作为鉴别正常与异常妊娠的重要指标，尤其对滋养细胞肿瘤的诊断具有独特的参考价值。

　　HCG测定时应注意假阳性结果的可能性。近年临床研究发现，在少数无妊娠、无滋养细胞疾病史的妇女血清中可测到持续低水平的HCG，而被误诊为绒癌接受了不必要的化疗。该现象称为错觉HCG(phantom HCG)及错觉绒癌综合征(phantom choriocarcinoma syndrom)。美国耶鲁医学院报道了12例患者因HCG假阳性造成了不必要的手术和化疗。能与动物抗体结合的人体内异嗜性抗体的存在是造成HCG假阳性反应的主要原因，而这些人异嗜性抗体是大分子糖蛋白，并不能分泌到尿中，故即使血清样本中发现有人异嗜性抗体所致HCG免疫活性，而同时采取的尿样本中却测不到HCG或HCG的降解产物。另外随着血清稀释倍数的增加HCG免疫测定结果也不会出现相应的平行变化。异嗜性抗体引起假阳性结果的机制与商业免疫试剂盒测定的原理有关。大多数HCG测定都应用至少两种针对HCG的动物源性抗体。第一抗体通常是鼠单克隆IgG，通过HCG分子上的一个位点与之结合。第二抗体(标记抗体)是被酶或化学荧光剂包被，通过与HCG另一个远端位点结合，标记一抗固定的抗体。二抗通常是来源于鼠、兔或羊的多克隆抗体。抗体-HCG标记抗体复合物中HCG的数量是与标记物的数量成比例的。异嗜性抗体通常结合与人类或其他种属相同位点的化验IgG。它们是二价的，可以连接固定抗体和标记抗体，因此模仿了HCG的免疫活性。人抗体与鼠IgG的结合是最常见的造成干扰的原因。研究发现1%～3%的健康妇女血清中存在嗜异性抗体，因此对于可疑假阳性HCG的患者，应同时测定血和尿中HCG的代谢产物，以确保血清HCG浓度反应体内的真实水平，从而避免不必要的误诊与化疗。

　　2.妊娠特异蛋白检测 滋养细胞肿瘤产生的妊娠特异蛋白中，除了HCG外，还有胎盘催乳素(HPL)，妊娠特异糖蛋白(SP)，胎盘蛋白5(PP5)和妊娠相关蛋白A(PAPPA)。HCG在滋养细胞肿瘤诊治中最为重要，临床应用最广泛，已于前叙述，不予赘述。现分别介绍其他几种妊娠特异蛋白，对滋养细胞肿瘤的进一步研究均有裨益。

　　(1)胎盘催乳素：又名妊娠相关血清蛋白(PAPP-D)，其存在于合体细胞胞浆内，正常妊娠时孕5周即可检出，34周浓度上升维持平稳，产后即消失。一般滋养细胞疾病时均可呈阳性，因HPL在血中半衰期很短，可望作为滋养细胞疾病的一种敏感标志。HPL和HCG之间无关系，局部病变去除后，HPL很快消失，在活动病灶血中可检出HCG，但HPL则不能检出，因此HPL对转移灶无监护作用。葡萄胎病人HPL水平比相应月份的正常妊娠病人低10～100倍，可以此区别正常妊娠与葡萄胎。

　　(2)妊娠特异性糖蛋白(SP1)：其由合体细胞产生，正常妊娠排卵后7天即可检出SP1，随着妊娠月份增大，SP1血清浓度渐上升，在36周达平稳水平。各种恶性滋养细胞肿瘤的合体细胞均有SP1，所以大多滋养细胞肿瘤可检出SP1，一般SP1值比HCG低，SP1和β-HCG的比例似可反映滋养细胞的分化程度，两者比值高表明滋养细胞分化好，常为正常或葡萄胎，绒癌时两者比值低，而侵蚀性葡萄胎介于两者之间。

　　(3)胎盘蛋白5(PP5)：其在合体细胞内合成。PP5在滋养细胞肿瘤病人外周血可检出，但含量很少。因其半衰期短，切除肿瘤后很快下降。临床上检查血中PP5浓度可用于鉴别正常妊娠及恶性滋养细胞肿瘤。一般正常妊娠时HCG，SP1和PP5 三者均可检出，而恶性滋养细胞肿瘤时，虽HCG及SP1可检出，但却查不到PP5。

　　(4)妊娠有关血浆蛋白A(PAPP-A)：此物质也存在于合体细胞和未分化的滋养细胞浆内。一般本物质测定其价值并不比HCG大，至今仅有少数作为滋养细胞肿瘤的标志。

　　(5)抑制素：抑制素是由异源二聚体(α和β)组成的一种生殖激素，妊娠期胎盘是抑制素的来源部位及作用的靶器官，它可调节胎盘其他激素的分泌，使HCG、孕激素的分泌下降，并调节母体免疫。孕期抑制素α的水平及分布随孕龄和细胞类型的不同而不同。早孕时抑制素α在合体滋养细胞中有强表达，中、晚孕时下降，而胎盘种植部位的中间型滋养细胞及平滑绒膜样中间型滋养细胞中抑制素α的表达随着孕龄的升高而升高。孕龄各个时期细胞滋养细胞中无抑制素α的表达。关于抑制素对GTD意义的研究表明：

　　①监测GTD对治疗反应和预测预后：抑制素α水平在葡萄胎明显高于正常妊娠，研究表明葡萄胎吸宫后血清抑制素在7～10天内下降到早卵泡期水平(<0.4U/ml)的病人，都不发展为持续性滋养细胞疾病(PGTD)，吸宫后1～2周血清抑制素仍高于早卵泡期的水平是发展为PGTD的高危因素。

　　②在中间型滋养细胞疾病中的应用：抑制素α亚单位对于低HCG水平的中间型滋养细胞疾病如PSTT、上皮样滋养细胞肿瘤(ETT)有特殊意义。PSTT中抑制素α是比HPL更敏感的指标。ETT对CD146、HPL着色浅而局限，但所有ETT总持续表达抑制素α亚单位，因而抑制素α的血清水平是估价ETT对治疗反应和监测复发的有用指标。

　　③与非滋养细胞肿瘤的鉴别诊断：抑制素α是GTD高度敏感和特异性的标志物，可用来鉴别GTD与非滋养细胞疾病。抑制素α除在40%的EPS中染色阳性外，在其他所有GTD染色都为阳性，绒癌中强阳性，而在各种非滋养细胞疾病如宫颈鳞状细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、平滑肌肉瘤等都无染色。

　　(6)主要碱性蛋白(MBP)：MBP主要定位于中间型滋养细胞，在细胞滋养细胞和合体滋养细胞中不着色。妊娠相关性主要碱性蛋白(pMBP)绝大部分以前蛋白的形式存在于孕妇血清中，在无嗜酸性粒细胞增多的情况下，孕妇血清中pMBP是非孕妇的10～20倍。中间型滋养细胞疾病中HPL与MBP染色有阳性关联但亦有不同，MBP主要为细胞外较弱的染色，而HPL为细胞浆较强的均一染色，pMBP联合HPL是诊断中间型滋养细胞疾病的极好方法，但不能鉴别EPS和PSTT。pMBP在良性PSTT中染色强，而在有转移的PSTT中浅着色，因只有15%～20%的PSTT有恶性表现，这就为确定合理的治疗方案，估计预后提供了良好手段。血清低水平的pMBP预示着持续性或恶性滋养细胞疾病。正常妊娠pMBP血清水平低限为500ng/mL，而100%的绒癌和85%的PGTD患者的血清PMBP<500ng/mL，这就为临床上判断GTD的恶性潜能提供了早期信号。

　　3.细胞因子检测 细胞因子是由免活性细胞和间质细胞分泌的可溶性的小肽和糖蛋白。它们组成复杂的网络系统传导细胞间的信号，除了参加必要的免疫功能外，还作为自分泌及旁分泌生长因子，对滋养细胞肿瘤的发生及生长有重要作用。

　　(1)白介素(IL)：

　　①白介素1-β(IL-1β)：IL-1是宿主对各种感染免疫反应的关键调节因子。滋养细胞浸润可导致合体细胞子宫内膜炎和子宫肌炎，GTD中IL-1β的升高与子宫内膜和肌层被浸润的程度有关，IL-1β正常或低值可作为预后良好的指标。

　　②IL-2及受体(IL-2R)：GTD病人血清IL-2水平都低于正常妊娠。绒癌细胞上清液强烈抑制其产生，在绒癌扩散中起一定作用;IL-2R水平与肿瘤负荷高度相关，低危及高危绒癌的IL-2R分别比正常高2及6.1倍，正常血清IL-2R水平可排除高危疾病。

　　③IL-6：葡萄胎需要化疗组血清IL-6明显高于良性转归组，IL-6<175pg/ml是葡萄胎预后良好的指标，>78000pg/ml高度预示绒癌转移。

　　(2)血管内皮生长因子(VEGF)：肿瘤的生长与转移：需血管形成，许多肿瘤组织都表达高水平的VEGF。妊娠及GTD时VEGF的水平与滋养细胞的子宫肌层浸润有关，正常妊娠时、VEGF水平在早孕期升高，中孕时下降，晚孕时低于非孕妇。葡萄胎时VEGF的水平明显高于正常妊娠，故VEGF可作为早期诊断葡萄胎妊娠的标志物。

　　(3)表皮生长因子(EGF)及受体(EGFR)与转化生长因子(TGF)：TGF-a与EGF具有结构功能的同源性，和EGFR结合能促进DNA复制。正常妊娠和葡萄胎中都有EGF-EGFR、TGF-a-EGFR自分泌途径激活，EGF-EGFR主要与正常胎盘早期分化和增生有关，而TGF-a-EGFR途径则与肿瘤的高侵袭性有关，与CHM的自然消退组相比，PGTD组TGF-a-EGFR表达显著升高。TGF-β可抑制滋养层分化，绒癌中的抑制作用明显减弱，与肿瘤的进展和转移有关。

　　4.流式细胞计数(FCM) 肿瘤组织制成单细胞悬液，用DNA特异荧光色素染色，利用荧光强度与DNA含量成正比的原理，显示检测结果，每秒可检查至少1000个以上细胞。大多实体瘤细胞群为DNA二倍体，当具有另外一个G1峰时则为非整倍体。非整倍体的不同程度用DNA指数(DI)表示。DI 1相当于二倍体肿瘤，DI 1.5表示三倍体，DI高表示肿瘤增殖力强。

　　采用流式细胞计数(FCM)对不同类型的滋养细胞肿瘤中的滋养细胞DNA含量进行估价，国内外均已开展。因为FCM对滋养细胞肿瘤非整倍体DNA含量的研究是一种可靠的方法，并能对胞核DNA含量进行正确的定量估计。对于组织学形态不典型者，以前诊断依靠确定二倍体的核型的细胞遗传学来区别，但耗时太长，且很少成功。现采用FCM技术，应用组织的DNA研究可得出确切的依据。本法可用于进行回顾性分析，又可同邻近的组织学研究进行对照，且耗费低，可靠性强，省时，也是协助葡萄胎病理诊断的一种有效手段，可区别完全性或部分性葡萄胎。

　　美国报道，86%完全性葡萄胎为DNA非整倍体，国内河北报道葡萄胎DNA非整倍体为25%。浸润性葡萄胎为83%，绒癌为85.7%;山东省人民医院报道葡萄胎DNA和RNA的正确诊断率分别为60%和85.7%，在侵蚀性葡萄胎中均为86.7%，统计分析中RNA的假阳性率低于DNA。若采用FCM-DNA和RNA联合诊断准确率可高达96.7%。DNA非整倍体可作为预测葡萄胎恶变的指标，两者可作为是否行预防性治疗或治疗性治疗和预后的重要指标。

　　5.聚合酶链反应(PCR)技术 英国Fisher等报道采用DNA聚合酶链反应(PCR)技术，通过检测夫妇血淋巴细胞和葡萄胎组织中的DNA可将葡萄胎正确地分为部分性，单精子完全性和双精子完全性3种不同类型。

　　6.荧光原位杂交法(FISH) 美国匹兹堡大学应用荧光原位杂交技术(简称FISH法)，在绒癌细胞株中检出第1，7，12，13和21号染色体有异常，第12号染色体部分片段DNA扩增。

　　7.细胞遗传学检查 用基因微矩阵芯片技术筛选表达基因。

　　1.B型超声检查 超声检查法的临床应用表明，B型超声检查可以清楚显示软组织图像。目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断，治疗效果观察及随访已十分普遍，配合HCG测定可提高早期诊断率。具体应用于：①对完全性葡萄胎的诊断，正确率最高可达90%以上;②对部分性葡萄胎的诊断也较敏感，符合率也高，而临床上在胎块排出前不易发现，葡萄胎与胎儿共存者也易超声查出，而单靠临床很难确诊;③有助于对胎盘水泡样退行性变也可作出诊断;④对持续滋养细胞疾病行超声检测，配合HCG测定可早期确诊;⑤恶性滋养细胞肿瘤诊断，治疗过程中观察病灶消退情况，估计疗效;⑥滋养细胞肿瘤远处转移灶(肝、肾转移)病灶探测。

　　(1)完全性葡萄胎超声图像：

　　①子宫增大，多数大于孕周。

　　②子宫内回声丰富，宫腔内充满闪亮密集光点及大小不等蜂窝状小暗区，光点为众多的水泡，暗区为退化组织和血液。

　　③子宫腔内无胎儿及羊膜等附属物。

　　④约1/3患者可有一侧或双侧黄素化囊肿，大小不等，多房性。

　　(2)部分性葡萄胎超声图像：子宫增大或不增大，宫腔内含有水泡样结构及一部分正常胎盘组织，并可见胎儿或羊膜腔等，胎儿常合并有畸形。合并胎儿者宫腔内可见水泡状胎块，同时有一完整胎盘及胎儿。

　　(3)持续性滋养细胞疾病超声显像：它比良性滋养细胞疾病丰富多样，无特异性，可靠性也差，应结合HCG及临床表现，常可见子宫增大、外形不规则，子宫内回声增多，病变可局灶或弥漫性分布，病灶常呈海绵状，由肌层向宫腔或向浆膜突出，病灶边缘不规则，也不清楚，海绵状病灶内光团与暗区相间，多见一侧或两侧黄素囊肿，如有子宫穿孔，则子宫直肠窝内可见液性暗区。

　　(4)胎盘水泡样退变超声图像：表现为胎盘结构紊乱，可见类似水泡状胎块图像，子宫一般不大，无卵巢黄素化囊肿。

　　(5)恶性滋养细胞肿瘤超声图像：病灶区早期改变为宫壁见棉团状强回声光团，形态不规则，有的强光团中的部分呈弱回声。宫腔无内容物者，宫壁见散在粗大强反射光点。疾病晚期病灶，可见子宫增大、不规则，宫壁有大小不等的不规则弱反射区或暗区，暗区或孤立或相互沟通，形如“沼泽地”，无明显界限。

　　病灶部位经与手术对照，B超所见的弱回声及暗区为宫壁的病灶坏死组织及出血，声像图所见宫壁粗大光点为扩张血管回声，棉团状光团为浸润灶，但尚未发生坏死。

　　将B型超声探测恶性滋养细胞肿瘤子宫内病灶的正确性与手术、子宫造影。腹腔镜检查进行对照，其中19例手术标本与超声图结果符合，符合率达95%，较其他方法为优。傅庆诏等(1990)还对声像图与血β-HCG测定的关系作研究，发现两项指标呈正相关性，图像显示宫壁破坏严重时，血β-HCG处于较高峰值;声像图显示病灶缩小时，β-HCG值呈下降趋势;声像图正常时β-HCG呈正常水平。采用阴道B超较腹部B超对诊断子宫滋养细胞肿瘤和盆腔变化更为清晰有助，能显示直径<2cm的包块，可观察治疗后的变化包括病灶的缩小、液化、消失，也可观察葡萄胎病变区的血流速度变化等。

　　1990年第五届国际滋养细胞疾病会议上，英国Long等用B超和多普勒超产检查侵蚀性葡萄胎和绒癌，记录子宫对循环的阻力以搏动指数(PI)表示，正常非孕妇女为3.25，患者为1.43，耐药者为0.03，表明肿瘤患者子宫对循环阻力减低。而耐药者更低于非耐药者。

　　近年国内外采用彩色B超也逐见增多，同样可用于对各种滋养细胞疾病患者的诊断。除了子宫图像观察外，有关血管及血流方面的特异表现也有助诊断。

　　彩色多普勒超声技术在妊娠滋养细胞肿瘤的诊断、治疗和随访中的应用逐渐增多，由于子宫肌层有浸润，造成肌层破坏，使子宫肌层血运增加，局部血管丰富，此为利用超声多普勒血流图像(CDBFI)观察病理学基础，病灶内血流显示明显，大多呈“束状”，见有血管扭曲、变形、扩张及动静脉瘘形成，频谱多为双峰低阻型血流，包络线不光滑呈“毛刺状”。子宫病灶彩色多普勒血流显像一般也随化疗疗程增加而有所改变，病灶血流逐步减少，原有五彩镶嵌现象均有范围缩小，彩色辉度减弱，色彩逐步暗淡，后转为正常或因病灶缩小、血流减少，血流仅在实性区域散在可见。

　　血流指数中搏动指数(PI)、阻力指数(RI)和收缩期峰值血流速度/舒张末期血流速度(S/D)也有变化，PI与化疗前比较有所提高，RI化疗后均较化疗前上升。

　　根据病灶血管分布形态可将妊娠滋养细胞肿瘤患者子宫分为4种类型：

　　Ⅰ型：弥散型，二维超声于子宫肌层未见明显局灶性病变，但肌层较疏松，回声减低。CDBFI则可见子宫肌层血流着色明显增加，血管弥漫性扩张。

　　Ⅱ型：血窦型，二维超声于子宫肌层内见不均质包块，内含条状或囊状无回声区。CDBFI显示这些无回声区全被血流充填，色彩明亮。

　　Ⅲ型：水泡型，二维超声见子宫肌层出现局灶性蜂窝状无回声区，CDBFI显示无回声区内无血流着色，但周边血流丰富。

　　Ⅳ型：实质型，二维超声见子宫肌层内出现境界清晰回声不均的实质性光团，无液性暗区。CDBFI显示肿块内血流稀少，周边血流丰富。

　　Ⅰ型者对化疗敏感，有可能单纯化疗而愈，随分型级别升高，手术率增高，尤以Ⅱ、Ⅲ型手术率高于Ⅰ、Ⅱ型。Ⅱ、Ⅲ型者常为侵蚀性葡萄胎，Ⅳ型多为绒毛膜癌。

　　CDBFI动态观察子宫病灶血流图像变化及血流参数改变，结合HCG变化可指导临床治疗工作，如观察病灶消退，推测是否有耐药可能，需否更改化疗方案，因为子宫病灶随化疗增加而有改变，尤是化疗敏感者以第2～3个疗程的病灶缩小为明显，若3个疗程后病灶不缩小或缩小不明显，结合HCG下降变化，也作为耐药的指标之一。同时，血流参数经2～3个疗程后，PI、RI不增高，也说明血流仍丰富，为对化疗反应不佳的指标之一。

　　总之，应用彩色多普勒超声对GTT子宫内病灶分型，对指导临床诊治，判断其病理类型及预后均有一定价值。

　　2.X线检查 X线检查是滋养细胞肿瘤诊断中的一项重要手段，主要用于肺部检查，其他如子宫、骨、心脏、胃肠道、泌尿系等转移也需采用X线诊断。

　　(1)肺转移的X线表现：北京协和医院对恶性滋养细胞肿瘤肺部转移的X线表现进行了详细的研究，其经验已为国内公认，现介绍如下：

　　肺部X线表现多种多样，但基本形态可分两类：

　　①片状阴影：不规则形态有云片状阴影，常分布在肺的一侧或两侧边界不清，阴影可仅只1个片，也可满布双肺，如不结合病史和HCG很难和肺结核或不典型肺炎相鉴别，此种阴影常见于早期病例。

　　②圆形阴影：转移灶呈圆形，密度不高。根据圆形阴影又可按其大小，再分为3种：

　　A.小豆或结节状阴影，直径<3cm。

　　B.中型或棉球状阴影，呈圆形，直径3～5cm。

　　C.大型或团块状阴影，直径>5cm。

　　上述每类阴影又可按边缘模糊和边缘清楚两种。除上述常见片状和圆形阴影外，尚可见肺纹理增粗(常是肺转移最早出现的现象)、不定型(在肺片上若隐若现，多数以后发展为片状阴影，也有自然消失者)。串珠状或鼓槌路状(沿肺纹理有一节一节的扩大，形状像佛珠，或纹理末端粗大);弥散型或粟粒形(在一侧或双侧肺野有散在的斑点样阴影，如粟粒性肺结核，但粟粒较粗，分布不匀，有部分融合现象)。此外尚有胸腔积液、血胸、胸膜粘连，以及肺不张，气胸和心影扩大，右心扩大等。上述各种形态可为单发或多发。

　　恶性滋养细胞肿瘤肺转移病灶的分布两下肺较中、上肺为多，右侧较左侧肺转移灶易出现，外侧带比中、内侧带为多，由于以上特点，所以阅片时须掌握上述特点，再结合肺部X线表现及HCG值。病史等不难作出诊断。

　　北京协和医院尚对肺部X线检查与病理切片对照研究发现，肺片示片状阴影者，主要为肺动脉有瘤栓存在，部分血管壁向外突出，有的已破裂使滋养细胞侵入附近肺泡内，将血管内及肺泡内癌变联结成片，但范围不大，无明显坏死和凝血块。周围组织可见细胞浸润、水肿和出血。圆形病灶者，病理均相似，中心为凝血块及坏死组织，周围有滋养细胞集聚。圆形阴影边缘模糊者，其周围的滋养细胞生长很活跃，周围肺组织受压挤而萎缩，并有出血、水肿及炎性细胞浸润。HCG已转“正常”但肺转移阴影持续存在者，病理检查显示病变周围已形成纤维组织，已无或仅有少量已坏死的滋养细胞。

　　恶性滋养细胞肿瘤肺部转移宜进行动态观察，一般在治疗期间至少每月摄片1次，常为正位片，必要时须加摄侧位片，以了解肺部病灶大小及部位。肺部病灶经过几个疗程化疗，多数皆能逐渐消失，但也有少数虽经多个疗程化疗，临床症状消失，HCG也达正常水平，肺部转移灶基本消失，但肺片仍有残存淡薄阴影，甚至持续时间较长。浙江医科大学附属妇产科医院总结148例肺转移者中，肺部残留阴影者31例，占20%左右，主要为小片状或条索状，停止化疗后有时持续1年以上，甚至2～3年才逐渐消退，个别可长达4～5年。国外Tow和Swet也报道类似情况，后经肺切除，证实系纤维化，也有与化疗药物有关，Act.D或其他化疗药物会引起肺纤维化。

　　肺部转移灶有时X线摄片常显示阴性，但若有条件作CT，则易发现病灶。

　　此外，滋养细胞急性肺栓塞时由于广泛肺小动脉栓塞及出血性肺梗死，使呼吸面积锐减，肺循环受阻而引起急性肺心病，或由于肺水肿可致呼吸衰竭，此时X线也有相应改变。另一种情况是肺部广泛转移，可出现呼吸功能障碍，导致成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，X线除显示广泛转移病灶外，常合并肺部感染，若不结合病史及血清HCG值易误诊为肺炎、肺癌、肺结核等内科疾患。

　　(2)心脏X线表现：一些恶性滋养细胞病例可有心脏扩大，胸片以右心扩大为主。并可见肺动脉段显著突出。此也常发生于盆腔检查、手术等情况下，癌细胞脱落而移行至肺，造成肺动脉栓塞及肺动脉痉挛而影响肺循环，使右心负担增加。同时肺动脉受阻，左心因血量不足，致冠状动脉供血不足，心肌缺氧等因素有关。

　　(3)子宫输卵管造影：自1914年Rubin首用子宫造影术诊断子宫肌瘤以来，已逐步发展为诊断子宫内新生物的一种辅助诊断方法。浙江医科大学附属妇产科医院自1972年起对恶性滋养细胞肿瘤患者作子宫输卵管造影术，并与临床和手术标本对照。

　　本法操作简单，步骤同一般子宫输卵管碘油造影，宫腔输卵管充盈后在80mA/S、75kV的条件下摄前后位片，继将Rubin头拔除，碘油急速外流，宫腔呈半充盈状时摄第2张片，以资对照，次晨再摄片1次，观察造影剂有否在宫腔，病灶内残留或经输卵管流入腹腔。一般在无子宫出血或停止出血3天后即可造影。

　　恶性滋养细胞肿瘤子宫造影有9种X线表现：

　　①宫腔充盈缺损：宫腔内类圆形阴影密度减低，阴影边界不规则但尚清楚，病灶大小不一，一般在1～2cm。

　　②宫腔浅表充盈缺损：阴影呈压迹状向宫腔突出，呈半月状或弧形压迹阴影，边缘清楚，深度1cm以下。

　　③宫腔充盈缺损阴影并向宫壁浸润，边界粗糙。

　　④向宫腔外宫壁穿凿灌注状阴影。

　　⑤宫腔造影剂静脉逆流，造影剂注入时可见宫腔完全显影，然后突然出现宫腔外团块密度增高，数分钟又突然淡薄，隐约如网状，而后消失。

　　⑥宫腔弛缓状，子宫缺乏张力，子宫形态松弛，宫腔不能保持原有形态。

　　⑦宫腔边线或部分边缘呈细小绒毛状不规则缺损阴影。

　　⑧宫腔阴影均匀性增大。

　　⑨宫腔显影正常。

　　部分患者X线所见可同时兼有上述多种表现。上述1～5种表现者则可确定子宫内存在病灶。6～9种表现者须结合临床、HCG、子宫大小等综合考虑。即使宫腔造影正常，也不能单凭此而否定子宫内病灶存在，还需结合子宫实体大小，有无某处突起感等。因若病灶在肌壁间未累及内膜或向浆膜面突起，不向宫腔方向伸展者，则子宫造影可以正常。本法对需要保留子宫者，观察输卵管是否通畅也属重要，若见输卵管闭塞，或部分通畅者，则需加强抗炎治疗。应用于它造影术除确定子宫内有无病灶，对比观察化疗效果，病灶有否消除和决定子宫去留外，它对病灶定位也有很大参考价值。也有2例未生育的年轻恶性滋养细胞肿瘤患者，根据子宫造影的发现，进行保守性手术即子宫内病灶挖出术，保留子宫获生育成功。

　　(4)盆腔动脉造影术：鉴于滋养细胞肿瘤极易侵入子宫肌层，造成肌壁破坏，并使子宫血运增多，1955年有人开始试用盆腔动脉造影术用于这些疾病的诊断，有助于明确病变大小和部位。1962年北京协和医院也曾应用本法。本操作是创伤性的，须股动脉穿刺插管或股动脉切开插管，将造影导管插入股动脉，逆行至腹主动脉，均在放射科X线透视下进行，插管后快速(1～2s内)注入造影剂，立即快速连续摄片，每隔1～2s摄片1张。

　　造影剂注入后盆腔动脉即显影，自腹主动脉向下分左右骼总动脉，再向下分髂内、外动脉。髂外向下通过腹股沟管为股动脉;髂内动脉分支有子宫动脉，造影剂进入子宫小血管，即通过这些小血管而逐渐汇集在一起而进入静脉内。造影剂在盆腔，子宫动脉全部显影，称动脉期，2～3s后肌壁弓形动脉显影，3～5s内肌壁血管网显影，此称微血管期，5～7s造影剂进入静脉且显影称静脉期，大约7s后造影剂即全部从子宫或盆腔消失。一般情况下，3个时期有规律地循序出现，如有紊乱也说明子宫内有异常。

　　恶性滋养细胞肿瘤在动脉造影中可见：

　　①患侧子宫动脉延长屈曲且变粗，子宫肌壁血管丰富，病灶部位出现多血管区。

　　②弓形动脉不经过子宫肌壁血管网而直接与肌壁间因动静脉瘤形成的血窦相通。

　　③肌壁血窦中有时可见有圆形或半圆形和边缘锐利的充盈缺损，但一般并不常见。

　　④静脉期提前出现。

　　⑤病变区造影剂排空延缓。

　　⑥病变向子宫外发展而成宫旁转移时，可见子宫范围外有多血管区或血窦造成的成团阴影。

　　⑦如转移至阴道，在阴道上端也有同样所见。

　　3.电子计算机横断体层摄影(CT) 肺部是滋养细胞肿瘤最常见的转移部位。脑转移继发于肺转移，早期诊断肺、脑转移时对改善预后极为重要，以往常用普通X线摄片诊断肺转移，但难以显示微小和隐蔽的病灶，对临床造成错误导向。脑转移一般均靠临床判断，发现较晚，延误治疗。采用CT对肺、脑转移早期诊断有价值。

　　肺CT可见单个小结节。类圆形，边界清，两肺散在或广泛转移，病灶从米粒大小至核桃大小不等，以胸膜下居多，边界清，锐利，圆形或类圆形为主，若伴有周围炎性渗出时边界模糊，个别为单个团块病灶。滋养细胞肿瘤单个团块型转移较少，常系多个病灶融合而成。

　　脑CT见有直径大小不等的低密度软化处，转移灶周围均见脑组织水肿。

　　肺CT与普通X线对照有助诊断，常CT显示单个小结节转移时而X线片上为两肺正常。散在或广泛转移者，普通X线胸片病灶均较CT少，CT易发现胸片忽视的病灶。

　　常规肺CT可早期发现和早期诊断肺部病灶，因CT的高分辨力和轴位扫描是普通X线所不能及到的，对肺尖、胸膜下、脊柱旁、心影后及纵隔内等处，普通X线不易发现的病灶，CT可以显示其形态及大小。CT能显示米粒大的极微小病灶和胸膜细微改变，此均优于普通X线片。脑CT对早诊断也作用很大。北京协和医院资料胸相微小肺转移漏计率40%，一般若有条件，滋养细胞肿瘤者应将肺CT作为常规检查，有肺转移者应常规作脑CT为宜。

　　4.磁共振成像(MRI) 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是近10年发展起来的影像新技术，具有无创，软组织对比度好及多断面成像等优点。对妇科疾病，尤其是肿瘤定位、定性诊断均较其他技术优越。MRI可三维成像，以显示盆腔的复杂解剖结构。盆腔成像至少需要3个断面，横断面是必要的，其他断面可根据病情需要选择。冠状面显示附件病变较好，而矢状面对检查子宫。子宫颈、阴道及局限于膀胱前后壁的病变最佳，检查常规采用10mm层厚，根据情况可间隔0～10mm。

　　滋养细胞肿瘤包括葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒癌，一般超声和实验室检查(β-HCG-RIA)相结合已能确立诊断。MRI具有同样功效，同时由于MRI软组织对比度好，对显示子宫肌层有无受累非常敏感，判断有无转移处存在，MRI也较优越。

　　葡萄胎主要由胎块囊状扩大的血管和出血组成，在MRI图像上主要是在横向恢复加权成像(T2，weishte dimases)时呈小圆形高密度区和树样低明暗度，在纵向和横向恢复加权成像上可见各种不同的高或低明暗度阴影，这些MRI上的发现与病理组织学改变相一致。侵蚀性葡萄胎和绒癌肌层内病灶MRI的发现率可达83%，而CT为50%。MRI上观察到侵蚀性葡萄胎和绒癌均有连接带消失和肌层中断，此是提示肌层内有病灶的一个重要征象。

　　葡萄胎刮宫后HCG持续下降的病例，MRI可清楚显示子宫肌层有局灶性多血管损伤，正常结构消失，所以葡萄胎刮宫后根据HCG判断是否恶性变时，MRI是协助诊断的一个有价值的手段，但MRI显示肌层损伤在HCG低时无意义。

　　总的说来，此项检查费用昂贵，所以盆腔磁共振检查仅用于临床检查不能肯定诊断的病例，而脑和肝磁共振检查亦仅在其价格与CT检查相同的检查中选择进行。

　　5.正电子发射断层显像(PET) 正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)是现代影像医学的尖端技术，也将是21世纪人类研究生命现象的最先进的手段之一。它是利用11碳(11C)、13氮(13N)、15氧(15O)、18氟(18F)等发射正电子的短寿命核素，PET可以从体外无创、定量、动态的观察人体内的生理、生化变化，从分子水平洞察标记的药物在正常人或病人体内的活动。因此，PET也被称为“活体生化显像”。PET可以一次获得三维的全身图像，可以发现其他检查所不能发现的问题。在临床上特别适应在没有形态学改变之前，早期诊断疾病。发现亚临床病变以及早期、准确的评价治疗效果等。研究表明，PET可以早期发现肿瘤的原发、转移和复发病灶，鉴别肿瘤和瘢痕坏死组织，在肿瘤分期、恶性程度分级和疗效判断等方面，PET均有显著的优势。已证实PET对卵巢恶性肿瘤原发灶、转移灶及其复发灶的定性与定位诊断有十分重要的价值。对滋养细胞肿瘤，特别是肺转移的诊断，鉴别活性肿瘤和斑痕坏死组织方面有其独特之处。Lee HP等对3例耐药性滋养细胞肿瘤患者进行了PET检查，并准确的定位了活动性转移病灶，有利于选择针对性治疗方案，认为PET检查对发现肿瘤转移灶及判断肿瘤的活动性的价值明显优于CT及MRI检查。但其可行性仍需积累更多的经验来进一步评价。

　　6.腹腔镜检查 腹腔镜可用于滋养细胞疾病的诊断和治疗，且有独特之处。1981年起浙江石一复等对122例滋养细胞疾病(葡萄胎24例，侵蚀性葡萄胎69例，绒癌29例)中的62例作了65人次腹腔镜检查，发现子宫和(或)宫外转移病变40例，卵巢黄素化囊肿58例，比国外单纯用于观察卵巢黄素囊肿，有进一步发展。对这类疾病作腹腔镜检查可发现妇科双合诊时未能发现的病变，如子宫壁突起的小病灶或宫旁的转移灶，在镜下可见呈蓝紫色结节向浆膜外突起。病灶位于肌层者，则可见子宫呈不对称状，局部色泽较苍白，呈红白相间的突起，表面可见少许小血管。对年轻未生育者可根据子宫病灶大小、范围等决定是否能保留子宫，或作进一步临床分期的依据。腹腔镜直视下子宫病灶及周围注入抗癌药物，同时配合全身化疗，对保留生育机能者是一新疗法，比子宫病灶挖出术具有病人易接受及子宫不遗留瘢痕等优点。腹腔镜下对卵巢黄素化囊肿穿刺抽液可防止扭转，个别急性扭转历时不长者予以抽液与复位可免除剖腹手术及切除卵巢之弊，此外抽吸囊液易使患者血清HCG值迅速下降等。此法检查如能正确仔细进行，不仅安全而且并发症少。虽也有一定的局限性，但不失为对滋养细胞肿瘤患者有用的辅助诊治措施之一。

【鉴别】

　　由于单纯化疗均能取得较好治疗效果，无需再加手术，故常无大体标本可供病检。在这种情况下，只有依据临床资料区分侵蚀性葡萄胎和绒癌。

　　在早期或症状不典型者，应与先兆流产、双胎妊娠等鉴别。有时水肿性流产(枯萎卵)与部分性胎块难以鉴别。与完全性或部分性葡萄胎不同之处为水肿性流产中无肉眼可见的绒毛肿胀，池的形成也少见。葡萄胎与水肿性流产的区别是流产的肿胀绒毛通常包绕的是薄层滋养细胞，后者的滋养细胞增生，是规则的、有离心性和极性，这些不是葡萄胎的特征。滋养细胞的非典型性并不是水肿性流产的特点，若出现则提示是葡萄胎。根据北京协和医院资料总结，以下两点对鉴别诊断有一定帮助：

　　1.前次妊娠性质 根据300余例手术切除标本病检，凡前次妊娠性质为流产(包括人工流产、宫外孕和稽留流产等)或足月产(包括早产)的，基本均可诊断为绒癌。如前次妊娠为葡萄胎，则可以是侵蚀性葡萄胎，也可以是绒癌，需依据葡萄胎排出时间再进行区分。

　　2.葡萄胎排出时间 根据170例前次妊娠为葡萄胎且经手术标本病检者分析：凡葡萄胎排出后已经超过1年者69例中62例为绒癌。如葡萄胎排出时间在半年以内，则73例中72例病检为侵蚀性葡萄胎。至于葡萄胎在0.5～1年，则两者均有可能，进行区分还有困难。一般说来间隔时间愈长，绒癌可能愈大。但在统计治疗效果时，为严格起见，这些病例均列入侵蚀性葡萄胎中。根据上述总结在以后病例作进一步验证，证明这种区分是基本上可行的。