肺癌的肺外表现

肺癌的肺外表现系由于癌细胞产生特别激素、抗原、酶或代谢产物所引起复杂多样的临床表现其复杂多样可涉及全身各个系统与肺癌的直接侵蚀、转移、阻塞、压迫等无关。常见的临床表现有(10-11):2.1全身性改变:表现为厌食、恶病质、发热、免疫抑制。2.2异位内分泌综合征:如异位ACTH分泌、抗利尿激素分泌亢进、异位甲状腺素、柯兴综合征等。尿崩症是少见的肺癌肺外表现与肺外表现Cushing综合征一样是抗利尿激素水平增高所致多见于小细胞肺癌和腺癌其分泌大量的抗利尿激素并致低钠血症、低血浆渗透压导致多尿、烦渴、多饮等症状手术切除肺部肿瘤后症状会逐渐消失(12)。2.3杵状指、肥大性肺性骨关节病。肺性骨关节病和杵状指是潜在肺癌的征象。杵状指(趾)是肺癌最常见的肺外体征其特点为短期内出现并迅速发展伴有明显的疼痛。肺性骨关节病是由肺部肿瘤引起的骨膜增生和新骨形成始于长骨末端。主要症状是骨关节灼热、疼痛不易为一般解热镇痛药所缓解。关节症状早于确诊肺癌前3月～42月。杵状指与肺性骨关节病的关系尚未明确。有杵状指不一定有肺性骨关节病但后者常伴有杵状指。多数学者认为杵状指可为肺癌的首发体征可先于骨关节症状或骨膜改变。故对有杵状指者应常规胸片或随访以利肺癌的早期发现。2.4神经-肌肉病变:可表现为肌无力综合征(Eaton Lamber综合征)、四周神经病、亚急性小脑变性、皮质变性、多发性肌炎。2.5血液改变:可表现为贫血、粒细胞增多症、红细胞增多症等。2.6凝血性疾病:表现为游走性栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、弥漫性血管内凝血、毛细血管渗血性贫血、血小板减少性紫癜。肿瘤细胞有促进血栓形成的能力。据报道肺癌合并血栓病的发生率高达58%。腺癌最高尤其是分泌粘蛋白的腺癌几乎100%合并不同类型的血栓。尸解所见的血栓合并症远较生前临床诊断率高。血栓大部分是静脉性极少为动脉性血栓(13)。2.7皮肤病变:可表现为皮肌炎、黑棘皮症、硬皮症、掌跖皮肤过度角化症等。2.8癌性肾病:表现为肾病综合征、肾小球肾炎。

1 内分泌代谢障碍

又叫异位内分泌，癌细胞可分泌多种激素:（1）肾上腺皮质激素:表现柯兴综合征，表现肥胖、乏力、疲倦、血压升高、血糖升高、水牛背、皮肤紫斑、花纹、满月脸，此类表现的肺癌患者一般病程短、死亡快。（2）抗利尿激素:表现乏力、厌食、嗜睡、低钠、肌无力，严峻精神错乱等表现。（3）促甲状腺素:表现多食、大便次数多、消瘦、烦躁易怒、易紧张、心率快、突眼等甲亢表现。（4）甲状旁腺样激素:表现钙、磷代谢紊乱的表现，如心动过速、心律不齐、厌食、乏力、嗜睡。（5）黑色素细胞激素:表现皮肤黑色素沉着、棘皮样变，此种表现以男性患者居多。（6）绒毛膜促性腺激素:表现为男性乳房发育、分泌乳汁、有杵状指。（7）生长激素:多见于小细胞未分化癌及腺癌，表现肥大性骨关节病、血糖升高、尿糖升高。（8）肾素:表现血压升高、合并顽固性低血钾症。
2 皮肤结缔组织病

表现为皮肤瘙痒症，一般以下肢瘙痒明显，色素沉着，可合并多形性湿疹、多毛、皮肤花斑、皮肤炎。
3 神经系统

（1）重症肌无力:咬肌、四肢肌无力，严重者有呼吸肌无力。（2）神经根炎:表现为感觉障碍，有共济失调，膝反射消失，有肌痛，一般下肢先受累，逐渐上行。（3）周围神经炎:多见于小细胞燕麦癌，有渐行性瘫痪，有手套、袜套样感觉，此癌进展迅速，预后差。（4）侧索硬化:可出现感觉障碍、精神异常、视力障碍、言语障碍。（5）植物神经功能紊乱:表现为大便次数多、心率快、多汗等植物神经失调表现。
4 精神病样改变

烦躁、狂躁或抑郁、妄想、幻听、幻视等。如有40岁以上男性患者且有吸烟史者，有咳嗽，出现以上肺外表现者一定要注重，可拍胸片、肺部CT或做核磁共振检查，以防漏诊。
肺癌的肺外表现近十余年来已引起临床的广泛重视，它是指由原发性肺癌引起的非转移性的呼吸道以外的临床表现， 又称为肿瘤的副癌综合征或肿瘤副征（1），表现多种多样。“肺外表现”是一专著名词，它不包括肺癌远处转移所引起的临床表现（虽然远处转移的症状也是肺外表现），当然更不包括与肺癌无关的症状（2）。国外文献报道肺癌出现肺外表现的发生率为10%～20%（3）。海内报道发生率为9.9%（4），并非少见，因此应加深对肺癌的肺外表现的认识。

1. 发生气制

1.1肿瘤分泌的异位激素所致

肺癌细胞可分泌20余种生物活性物质和内分泌激素（5），导致肺癌临床表现复杂化，肺癌引起非转移性肺外表现，多数学者认为与其异位内分泌有关。其确切机制尚未完全阐明，推测可能与肺癌产生的某些非凡的酶、激素、抗原、代谢产物等有关。肿瘤细胞分泌甲状腺样多肽、促肾上腺皮质样肽类物质导致内分泌紊乱而引起内分泌紊乱征群，如雌激素分泌异常所致的男性乳房增大；抗利尿激素分泌异常所致的低钠综合征，表现为厌食、乏力、低血钠；肾上腺皮质激素分泌异常所致的Cushing氏综合征，表现为浮肿、高血糖、低血钾；甲状旁腺机能亢进所致的多尿、口渴、高血钙、低氯征群；5-HT分泌异常引起皮肤潮红，支气管痉挛，阵发性心动过速。肺性骨关节病的发生可能与肺癌异位分泌生长激素、生长激素释放因子有关。肺癌细胞分泌异常生长激素（hGH）：hGH在胰岛素存在的条件下，与蛋白质在肝脏等处结合，形成hGHA，刺激脯氨酸渗入粘多糖，刺激软骨合成和骨基质形成，致软骨骺板增宽，导致杵状指和肥大性骨关节病。也有可能与神经血管系统特殊是与迷走神经有关，但尚不肯定（6）。从肺癌的病理与肺癌的肺外表现上看，小细胞性未分化癌多引起水盐代谢失衡，而鳞癌则多引起糖代谢紊乱，腺癌则多引起皮肤、肌肉的改变。虽然至今异位激素分泌的病因学还不清晰，但多数学者（7）认为肺外表现并非肺癌转移或直接浸润所致，不能被药物所抑制，当切除肺癌病灶，失去异位激素的来源，血中激素水平下降，则激素紊乱的临床表现即消退。有学者认为（8）异位激素的产生可能与致癌基因选择性表达和激活有关。

1.2肿瘤促使正常细胞分泌过量的有生物活性蛋白；

1.3肿瘤分泌有生物活性蛋白；

1.4自身免疫反应。

神经肌肉病变多表现为肌肉疼痛、无力，易误诊为皮肌炎、重症肌无力，但其伴发肌无力主要影响肢体肌群，眼外肌和延髓常不受累，此外还可以引起单侧面痛和眩晕。其发生机理现认为是由于肺癌患者的免疫机能失调使神经冲动时被释放的乙酰胆碱量减少所致，有的学者认为是由于肿瘤患者免疫机能下降，导致病毒感染而致（5，9）。

2.临床表现

肺癌的肺外表现系由于癌细胞产生特殊激素、抗原、酶或代谢产物所引起复杂多样的临床表现，其复杂多样可涉及全身各个系统，与肺癌的直接侵蚀、转移、阻塞、压迫等无关。常见的临床表现有（10-11）：2.1全身性改变：表现为厌食、恶病质、发热、免疫抑制。2.2异位内分泌综合征：如异位ACTH分泌、抗利尿激素分泌亢进、异位甲状腺素、柯兴综合征等。尿崩症是少见的肺癌肺外表现，与肺外表现Cushing综合征一样，是抗利尿激素水平增高所致，多见于小细胞肺癌和腺癌，其分泌大量的抗利尿激素并致低钠血症、低血浆渗透压，导致多尿、烦渴、多饮等症状，手术切除肺部肿瘤后，症状会逐渐消失（12）。2.3杵状指、肥大性肺性骨关节病。肺性骨关节病和杵状指是潜在肺癌的征象。杵状指（趾）是肺癌最常见的肺外体征，其特点为短期内出现并迅速发展，伴有明显的疼痛。肺性骨关节病是由肺部肿瘤引起的骨膜增生和新骨形成，始于长骨末端。主要症状是骨关节灼热、疼痛，不易为一般解热镇痛药所缓解。关节症状早于确诊肺癌前3月～42月。杵状指与肺性骨关节病的关系尚未明确。有杵状指不一定有肺性骨关节病，但后者常伴有杵状指。多数学者认为杵状指可为肺癌的首发体征，可先于骨关节症状或骨膜改变。故对有杵状指者应常规胸片或随访，以利肺癌的早期发现。2.4神经-肌肉病变：可表现为肌无力综合征（Eaton Lamber综合征）、周围神经病、亚急性小脑变性、皮质变性、多发性肌炎。2.5血液改变：可表现为贫血、粒细胞增多症、红细胞增多症等。2.6凝血性疾病：表现为游走性栓塞性静脉炎、非细菌性栓塞性心内膜炎、弥漫性血管内凝血、毛细血管渗血性贫血、血小板减少性紫癜。肿瘤细胞有促进血栓形成的能力。据报道肺癌合并血栓病的发生率高达58%.腺癌最高，尤其是分泌粘蛋白的腺癌，几乎100%合并不同类型的血栓。尸解所见的血栓合并症远较生前临床诊断率高。血栓大部分是静脉性，极少为动脉性血栓（13）。2.7皮肤病变：可表现为皮肌炎、黑棘皮症、硬皮症、掌跖皮肤过度角化症等。2.8癌性肾病：表现为肾病综合征、肾小球肾炎。

3.肺外表现出现的时间：

肺外表现出现在呼吸道症状前12d～18个月，相同肺外表现出现的时间长短不等，相同组织类型出现的肺外表现时间接近。平均鳞癌约3～4个月，小细胞肺癌约2～3个月，腺癌时间长短不等。首诊误诊率为95. 12%（14）。

4.肺癌的肺外表现诊断依据应包括两个方面：

4.1临床表现是否符合肺外表现的类型（如恶液质、Cushing综合征、杵状指、增生性骨关节病等均是“肺外表现”可能出现的类型，而如消化道出血、心律失常、蝶型红斑等不属于“肺外表现”的类型）；4.2肺外表现与原发性肺癌之间必须有某种逻辑上相关性的客观依据，如肿瘤发生时某些症状出现，当肿瘤手术切除或化疗后肿瘤缩小时，症状消失或明显缓解，当肿瘤复发时，症状又重新出现或加重。

5.小结

肺癌出现肺外表现往往起病隐匿，临床表现复杂，由于患者缺乏呼吸道症状和体征，或肺外表现出现在呼吸道症状和体征之前， 及临床医师对肺外表现与肺癌之间的生物关系认识不足或缺乏认识，轻易误诊或漏诊， 北京协和医院报告（15）有副癌综合征的病例95.2%延误了肺癌的诊断。因此对于出现肺外表现的病例，尤其是属肺癌高危人群，应警惕有隐性恶性肿瘤的可能，不管患者有无呼吸道症状，应作相应的细胞学、X线、CT、必要时作纤支镜等检查，并追踪随访观察。需要留意的是不少肺外表现对肺癌早期诊断具有重要的价值，不应把所有以肺外表现为首发症状的肺癌患者都当作晚期肿瘤患者，应根据临床表现仔细鉴别，使那些有肺外表现、病变尚局限的患者得到准确及时的治疗，这一点具有十分重要的临床意义。

因此熟悉肺癌的肺外表现对于肺癌早期诊断、指导治疗、随诊、监测病情有着重要意义。