ADMET 预测

一、ADMET 各维度的含义与重要性

1. 吸收（Absorption）

• 定义：指药物从给药部位进入血液循环的过程。
• 关键指标：
  • 口服生物利用度（Oral Bioavailability）：药物经口服后被吸收进入体循环的比例。
  • 肠道吸收速率（Intestinal Absorption）：反映药物在肠道中的吸收效率。
• 重要性：吸收差的化合物难以达到有效血药浓度，可能导致药效不足。

2. 分布（Distribution）

• 定义：药物在体内通过血液循环转运到各组织器官的过程。
• 关键指标：
  • 血浆蛋白结合率（Plasma Protein Binding）：影响药物的游离浓度和作用强度。
  • 表观分布容积（Volume of Distribution, Vd）：反映药物在体内的分布范围。
• 重要性：分布特性影响药物的作用部位和持续时间，例如能否透过血脑屏障（BBB）进入中枢神经系统。

3. 代谢（Metabolism）

• 定义：药物在体内被酶催化发生化学结构改变的过程，主要在肝脏进行。
• 关键指标：
  • 代谢稳定性（Metabolic Stability）：药物被代谢酶（如 CYP450 家族）降解的速率。
  • 代谢产物毒性：代谢产物可能具有更强的毒性或活性。
• 重要性：代谢过快会导致药物半衰期短，需频繁给药；代谢产物若有毒性，可能引发安全风险。

4. 排泄（Excretion）

• 定义：药物及其代谢产物从体内排出的过程，主要通过肾脏、胆汁等途径。
• 关键指标：
  • 清除率（Clearance, CL）：反映机体清除药物的速率。
  • 肾排泄率（Renal Excretion）：药物通过肾脏排出的比例。
• 重要性：排泄异常可能导致药物在体内蓄积，增加毒性风险。

5. 毒性（Toxicity）

• 定义：药物对机体的有害作用，包括急性毒性、慢性毒性、遗传毒性等。
• 关键指标：
  • 半数致死量（LD₅₀）：导致半数实验动物死亡的剂量。
  • 潜在毒性位点（如 hERG 通道抑制、肝毒性）。
• 重要性：毒性是药物研发失败的主要原因之一，需在早期评估以降低风险。

二、ADMET 预测的方法

1. 基于实验的方法

• 体外实验：
  • 吸收：Caco-2 细胞模型、MDCK 细胞模型（模拟肠道吸收）。
  • 代谢：肝微粒体 / 肝细胞孵育实验、酶抑制实验（如 CYP450 抑制）。
  • 毒性：细胞毒性实验（如 MTT 法）、hERG 钾通道抑制实验（预测心脏毒性）。
• 体内实验：
  • 动物模型（大鼠、小鼠等）：评估药代动力学（PK）和毒性（如 LD₅₀）。
• 优缺点：结果准确，但成本高、周期长，需消耗大量化合物和动物。

2. 基于计算的方法

• 定量构效关系（QSAR）：
  • 通过统计模型建立化合物结构与 ADMET 性质的相关性，如使用多元线性回归（MLR）、随机森林（Random Forest）等算法。
  • 示例：利用 Dragon 软件计算分子描述符，结合 PASS 在线工具预测生物活性。
• 基于规则的模型：
  • 依据经验规则预测 ADMET 性质，如：
    • Lipinski 规则（预测口服生物利用度）：分子量 < 500，氢键供体≤5，氢键受体≤10，LogP≤5。
    • Veber 规则：极性表面积（PSA）≤140 Ų，可旋转键数≤10。
• 分子对接与模拟：
  • 模拟药物与靶标（如代谢酶、转运蛋白）的结合模式，预测相互作用强度。
  • 示例：使用 AutoDock Vina 对接 CYP450 酶，评估代谢位点。
• 人工智能（AI）与机器学习：
  • 利用深度学习模型（如神经网络）处理海量数据，提高预测精度。
  • 工具：ADMETlab、Toxtree、PKCSM 等（可在线访问或下载）。
• 优缺点：成本低、速度快，可用于早期筛选；但依赖数据质量，对新型结构化合物预测准确性有限。

三、ADMET 预测的应用场景

1. 药物研发早期筛选：
   • 在候选化合物合成前，通过 ADMET 预测排除成药性差的结构，降低研发成本。
2. 优化化合物结构：
   • 根据预测结果调整分子结构，例如通过降低 LogP 改善水溶性，或避免代谢活化位点。
3. 毒性风险评估：
   • 预测潜在毒性（如肝毒性、遗传毒性），指导临床前安全性评价。
4. 个性化医疗：
   • 结合患者基因型（如代谢酶基因多态性）预测药物代谢差异，优化给药方案。

四、常用 ADMET 预测工具与数据库

1. 免费在线工具

2. 商业软件

• Discovery Studio：整合分子模拟与 ADMET 预测模块。
• MOE（Molecular Operating Environment）：提供全面的药代动力学和毒性预测功能。

五、挑战与发展趋势

1. 挑战

• 数据多样性不足：现有模型多基于已知药物数据，对新型化合物（如大分子药物、PROTACs）预测能力有限。
• 跨物种外推误差：动物实验结果与人体反应可能存在差异（如毒性预测假阳性 / 假阴性）。
• 多参数平衡难题：优化某一 ADMET 性质（如提高生物利用度）可能牺牲其他性质（如增加毒性）。

2. 发展趋势

• 多组学与 AI 结合：整合基因组学、蛋白质组学数据，构建更精准的预测模型。
• 器官芯片（Organ-on-a-Chip）：体外模拟人体器官微环境，提高实验预测准确性。
• 实时动态预测：结合临床数据实时更新模型，指导个性化用药。

总结