FDA药品注册法规中药品风险控制的经验与借鉴

 对药品实行注册管理，对研究结果进行科学公正的评价，是切实保障上市药品安全、有效和质量可控，保障公众用药安全的重要手段。自2007年10月1日新版《药品注册管理办法》颁布实施以来，国家食品药品监督管理局不断加强法规体系建设，较为完善的药品注册管理法规体系正在逐步构建。

　　可以说，我国药品注册管理的各项制度更趋规范化、科学化，相关法律法规也越来越同国际接轨，但其系统性和全面性等与发达国家相比仍有较大差距。本文对美国食品药品管理局（FDA）的药品风险控制计划管理做了简要介绍，并探讨了风险控制计划管理在我国推行的可行性，相关人士可作参考。

　　美国药品注册管理法规体系已逾百年，可称之为一个科学性、系统性、全面性和可操作性的管理体系。其药品注册管理是针对药品研发、上市到撤市整个生命周期的管理，药品上市后的监测也是其中一个非常重要的部分。如美国的有条件审批制度，对于存在风险的药品， 采取附带风险控制计划来批准。包括管制性药品和存在安全性风险在内的药品，在申请上市时，FDA有权要求申请人在申请药品的同时提供风险控制计划（REMS），通过企业实施的风险管理措施和药品管理部门的监管相辅相成，既降低了药品的风险，又满足了临床需要。

　　FDA药品风险控制的经验

　　1.药品风险控制计划

　　对于存在明显安全性问题的药物，临床试验提供了第一道防线，但是会受到很多因素的影响。首先，临床试验中处方药是严格控制使用的；其次，受试者只能代表一部分用药群体，并不能代表最终的全部用药群体，而后者在用药时也可能受到其他因素的影响。在美国，FDA有权要求申请人在申请药品的同时提供REMS来保证药品的收益高于风险。

　　一项修订法案（FDAAA）授权FDA可以根据需要要求企业提供风险控制计划。企业也可以在申报时自愿提交风险控制计划，这是申请人可以自愿实施的风险管理措施。

　　风险控制计划的发展 在FDAAA颁布之前，FDA批准了一些药品和生物制品及其风险最小化计划（Risk MAPs），它是一个安全保证体系，在保证药品最小化风险的同时使其获得最大利益。Risk MAP指南规定了如何进行Risk MAPs、最小化风险的工具、Risk MAPs的评价和检测，以及如何针对Risk MAPs与FDA沟通。许多Risk MAP指南中的原则都被FDAAA中所要求的风险控制计划所保留。

　　风险控制计划的内容 （1）提交评估的时间表：FDAAA明确提交风险控制计划评估的时间包括批准后的18个月和第3年以及第7年；（2）内容构成：包括医学指南、药品包装说明书（以帮助控制药品严重风险）、医疗服务提供者的沟通计划；（3）安全使用保证：如果产品有效，要求有安全使用保证，它包括严重不良反应和可能被召回的情况；（4）FDA推荐的风险控制计划格式：包括风险控制计划的目的及医学指南、沟通计划、保证安全使用要求、实施体系、评估提交的时间表五大要素。

　　2.FDA批准的Onsolis的REMS简介

　　以治疗癌痛的芬太尼为例，美国批准的芬太尼品种有Duragesic（多瑞吉）、Oralet、Actiq、Fentora、Sublimaze、Innovar和Onsolis（芬太尼颊膜片）等。以下主要介绍Onsolis的批准情况。

　　FDA批准Onsolis上市的条件 FDA在2009年7月16日批准阿片类止痛药Onsolis上市。为防止芬太尼滥用和误用，Onsolis上市的同时制定了“风险评估与降低计划”，以确保药品带来的利益大于风险。FDA要求只有在REMS中FOCUS程序注册的医生、药师和病人才能分别开具处方、分发和接收Onsolis，以确保病人安全正确用药。

　　此外，FDA要求Onsolis制造商在说明书的黑框警示信息中强调，该药不适用于偏头痛、牙痛、术后疼痛的缓解，间断性使用或必需阿片类药物治疗的患者及儿童同样不适用，并且不能替代其他芬太尼药物使用。

　　FDAAA授予FDA有权要求生产企业提供REMS以保证产品的利益大于风险。像Onsolis这种产品如果使用适当会有效，这需要对特定病人进行疼痛管理，如果使用有误，会产生风险。REMS的目的就是试图降低风险，以保证药物的安全性和需要的病人可以持续得到。

　　Onsolis的风险控制计划 Onsolis的风险控制计划名为FOCUS（Full Ongoing Commitment to User Safety）。

　　（1）Onsolis的风险控制计划的目的：降低芬太尼过量使用，滥用、误用和上瘾以及由于误诊而发生的严重的并发症。

　　（2）向FDA提交监测报告：企业向FDA提交批准之后6个月和1年的FOCUS计划评估以及从数据库中对过量、滥用误用成瘾和误诊的监测，之后1年提交1次。

　　（3）患者登记制度：阿片类药品的误用和滥用会导致对阿片类不耐受的患者死亡。芬太尼进入市场越多，越是难以预测和防止药品的滥用和误用而导致的大量死亡。因此，在FOCUS程序中，相关患者的情况都被登记在数据库中。

　　Onsolis的处方系统 Onsolis只能通过限制处方计划中的处方医生、药房、发药者和病人注册系统来控制风险。作为Onsolis风险控制计划的一部分，药品只能够通过一个严格的处方系统得到，即FOCUS程序，FOCUS 程序将提供培训和教育材料给处方医生和药师以及病人用以教育和咨询，药品也会直接送到病人的家里。FOCUS程序的处方过程包括以下步骤：（1）病人、处方医生和发药药剂师都必须在FOCUS程序中注册；（2）处方医生传真病人的信息给FOCUS程序来进行确认；（3）处方医生寄送原始的和复印版处方给FOCUS药房；（4）当处方在FOCUS程序数据库中确认后，病人才可以得到药品；（5）药房通过安全的、可追溯的途径将药品直接给病人。

　　Onsolis的FOCUS组成（1）医学指南：医学指南是给病人的药品信息手册，目的是将FDA批准的保证药品安全和有效的信息传递给病人，以防止严重不良事件或者其他风险出现，使病人注意，这些会影响病人选择用药决定；（2）沟通计划：Onsolis的生产企业将执行与医疗服务提供者的沟通计划，包括向处方医生介绍产品和FOCUS 程序；（3）保证安全使用要求：FOCUS程序包括安全使用条件和要求，以指导处方者、病人、销售者和药剂师；（4）执行系统：保证流通领域的信息都是经过许可和注册的监测数据库中的注册信息，评估执行情况，监测处方以保证药品只是进入有效的FOCUS药房、同时有效地监测病人用药情况、核查评估FOCUS系统的药房、保证FOCUS有序执行监测和评估保证安全使用要素，提高这些要素的执行力度；（5）提交评估的时间表：FDA要求生产企业批准后6个月和1年提交FOCUS程序评估，之后每1年提交1次。FDA将衡量FOCUS程序是否可以保证安全使用、控制药品过量、滥用、误用、成瘾和误诊。

　　完善我国药品风险控制体系

　　1.完善特殊药品监管模式和体制

　　特殊药品的监管模式，既要符合国家政治体制的要求和特殊药品管理的属性，还要具有较高的管理效率和公平性。可以考虑将目前卫生部、农业部、公安部和国家食品药品监督管理局等涉及到特殊药品管理的职责集中于一个部门，全面负责特殊药品的管理，如特殊药品管理法规的制定，特殊药品的生产、销售和使用的管理，特殊药品滥用的调查、教育等。

　　2.构建药品风险评估机制

　　我国制药行业风险管理意识相对薄弱，且缺乏开展风险管理工作的经验。由于人员和条件的限制，药品监管部门在长期的监管过程中，一直主要以政府监管为主，缺少对制药企业开展药品风险管理的技术性指导和支持。药品监督管理部门在尚未建立完整的药品风险管理法规情况下，可以借鉴美国和欧洲国家的技术指南，由药品监督管理部门设置的药品评价技术机构负责制定药品风险管理技术指南，组织、指导药品企业、医疗机构制定药品风险管理计划。药品评价技术部门负责组织药品的再评价管理工作，可以根据药品安全性信息，要求药品企业、医疗机构根据风险管理展开再评价工作，提供风险-效益评估报告。借鉴美国、欧盟的做法，拓展药学以外的其他专业专家参与监管工作，提高风险管理水平，提高药品风险管理的能力和效果，从而尽早发现产品存在的潜在风险，帮助企业及时采取正确的改正和预防措施。通过宣传与培训，普及合理用药知识，使患者了解该类药品存在的潜在风险，提高公众的用药安全意识。使医务人员全面准确地掌握药品疗效和安全性信息，加强药品风险信息的沟通与交流，作出更妥善的信息处理和选择。加强药物的处方监测和评价工作，掌握用药动态和变化趋势，及时进行用药干预，对有配伍禁忌或超剂量的处方，应当拒绝调配、销售。

　　3.建立药品上市的风险控制计划

　　风险控制计划作为一种有效的、特殊的风险管理措施，越来越受到政府和企业的重视和利用，也越来越发挥着特殊的和不可替代的控制风险以获取适宜的风险-利益均衡的作用。美国的制药企业在药品上市前，通过风险控制计划论证和保证，使 FDA相信企业可以凭此充分降低该药使用风险。风险控制计划作为一种特殊的、有效的风险控制措施已经显现了其存在的重大意义，也为政府和企业提供了风险控制的有力手段。目前风险控制计划在我国尚未充分发挥其应有的作用，但相信随着我国药品风险管理体系的完善及企业风险管理意识的提升，风险控制计划的理念和做法必将在我国特殊药品的风险控制中发挥其不可替代的作用。

　　4.明确实施药品风险控制的相关责任

　　药品生产企业、药品经营企业、医疗机构是实施药品风险管理的主体责任者，药品生产企业是保障药品安全的第一责任人，应加强药品生产企业负责人的法律、责任意识。药品生产企业应肩负起药品整个生命周期，包括研发、临床研究、审批、上市后各个环节的安全性监测和风险管理工作。药品生产企业在保证研究资料真实性和完整性的基础上，应收集国外已经上市并在临床应用的药品安全信息资料，依据药品上市后的临床应用安全信息及时完善、修订药品的质量标准；应根据药品风险管理规范制定自身产品的药品风险管理计划，接受药品监督管理部门对药品风险管理计划实施情况的监督检查。