常用的抗肿瘤药物(2)

 黑色素瘤也有暂时缓解作用。用药后可使瘤细胞集中于G1期，故常作为同步化药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。

表49-1 其他常用抗代谢药

药名 作用特点 不良反应 替加氟（tegafur；呋喃氟尿嘧啶，ftorafur,FT-207） 为5-FU的衍生物，在肝内活化为氟尿嘧啶而起作用。主要用于胃、直肠、结肠、肝、乳癌等 与5-FU相似，较轻 安西他滨（ancitabin；环胞苷，cyclocytidine，cyclo-C） 为Ara-C脱水衍生物，在体内逐渐水解放出Ara-C而显效。抗瘤谱广。t1/2较长。用于急性白血病、恶性淋巴瘤等。 骨髓抑制，较轻；可有体位性低血压，腮腺痛及流涎 6-硫鸟嘌呤（tioguanine,6-thioguanine,6-TG） 与6-MP相似。主要用于急性白血病。与Ara-C联合应用对缓解急性粒细胞或单核白血病疗效较好。 骨髓抑制和胃肠道反应，较6-MP轻。 溶癌呤（tisupurine,AT-1438） 为6-MP的磺酸钠盐，易溶于水，在体内分解为6-MP而显效。作用快，不易通过血脑屏障。用于急性白血病、绒癌和恶性葡萄胎较好 骨髓抑制，胃肠道反应。
　　二、直接破坏DNA并阻止其复制的药物

　　（一）烷化剂

　　烷化剂（alkylating agents）又称烃化剂，是一类化学性质很活泼的化合物。它们具有活泼的烷化基团，能与细胞中DNA或蛋白质中的氨基、颈基、羟基和磷酸基等起作用，常可形成交叉联结或引起脱嘌呤作用，使DNA链断裂，在下一次复制时，又可使核碱酸对错码，造成DNA结构和功能的损害，重者可致细胞死亡（图49-5）。

图49－5　氮芥为例的烷化作用和DNA交叉联结示意图
氮芥为一双（氯乙）胺化合物（R＝CH3）
（1）经释放Cl、分子间环化，形成不隐定的乙撑亚胺离子（叔胺）
（2）后，即刻打开环链而形成具有活性的碳鎓（caubonium）离子
（3）随即与DNA－鸟嘌呤（4）的N－7反应生成7－烷鸟嘌泠（5）N－7则可再转
变为季胺N。具有双功能基团的烷化剂尚可进行第二个环化（6）再产生一个碳鎓离子
（7）与另一条互补DNA链上的鸟嘌呤形成链间交叉联结（8）

　　氮 芥

　　氮芥（chlorethamine,nitrogen mustard,mechlorethamine,HN2）是最早应用的烷化剂，选择性低，局部刺激性强，必须静脉注射。作用迅速而短暂（数分钟），但对骨髓等抑制的后果却较久。目前主要利用其速效的特点，作为纵隔压迫症状明显的恶性淋巴瘤的化学治疗，以及区域动脉内给药或半身化疗（压迫主动脉阻断下身循环），治疗头颈部等肿瘤，以提高肿瘤局部的药物浓度和减少毒性反应。可有恶心、呕吐、昡晕、视力减退、脱发、黄疸、月经失调和皮疹等不良反应。

　　环磷酰胺

　　环磷酰胺（cyclophosphamide,endoxan,cytoxan,CTX）为氮芥与磷酰胺基结合而成的化合物（见图49-6）。

图49-6　环磷酰胺的体内代谢

　　【药理作用】环磷酰胺在体外无活性，在体内经肝细胞色素P-450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺（aldophosphamide）,它在肿瘤细胞内，分解出有强效的磷酰胺氮芥（phosphamide mustard）,才与DNA发生烷化，形成交叉联结，抑制肿瘤细胞的生长繁殖。环磷酰胺抗瘤谱较广，对恶性淋巴瘤疗效显著。对多发性骨髓瘤、急性淋巴细胞白血病、卵巢癌、乳腺癌等也有效。

　　【体内过程】口服吸收良好，1小时后血中药物达峰浓度，17%～31%的药物以原形由粪排出。30%以活性型由尿排出，对肾和膀胱有刺激性。静脉注射6～8mg/kg后，血浆t1/2约为6.5小时。在肝及肝癌组织中分布较多。

　　【不良反应】环磷酰胺可口服或注射；呕吐、恶心反应较轻，静脉注射大剂量时仍多见；脱发发生率较其他烷化剂为高约30%～60%，多发生于服药3～4周后；抑制骨髓，对粒细胞的影响更明显；对膀胱粘膜刺激可致血尿、蛋白尿；偶可影响肝功能，导致黄疸；还致凝血酶原减少；久用可致闭经或精子减少。

　　噻替派

　　噻替派（thio-tepa,triethylene thiophosphoramide,TSPA）结构中含三个乙撑亚胺基，能形成有活性的碳三离子与细胞内DNA的碱基结合，影响瘤细胞的分裂。其选择性较高，抗瘤谱较广，主要用于乳腺癌、卵巢癌、肝癌和恶性黑色素瘤等，对骨髓有抑制作用，引起白细胞和血小板减少，但较氮芥轻。胃肠道反应少见，局部刺激小，可作静脉注射、肌内注射及动脉内给药与胸（腹）腔内给药。

　　白消安

　　白消安（busulfan）又名马利兰（myleran），属磺酸酯类，在体内解离后起烷化作用。小剂量即可明显抑制粒细胞生成，对慢性粒细胞白血病疗效显著（缓解率80%～90%）。剂量提高可抑制全血象。对慢性粒细胞白血病急性病变及急性白血病无效。对其他肿瘤疗效不明显。口服吸收良好。静脉注射后2～3分钟内90%药物自血中消失。绝大部分代谢成甲烷磺酸由尿排出。本药的胃肠道反应少，对骨髓有抑制作用。久用可致闭经或睾丸萎缩，偶见出血、再生障碍性贫血及肺纤维化等严重反应。

表49-2 其他常用烷化剂

药　名 作用特点 不良反应 氮甲（N-formylsarcolysin,N-F） 对精原细胞瘤、多发性骨髓瘤疗效较明显。对恶性淋巴瘤亦有效 骨髓抑制及胃肠道反应 消卡芥（消瘤芥nitrocophac,AT-12