抗慢性心功能不全药--第一节　强心甙(2)

纤维和心室肌ERP和APD缩短。P-P间期延长则是窦性频率减慢的反映。

 

　　中毒量强心甙会引起各种心律失常，心电图也会出现相应变化。

　　5．对其他系统的作用①对血管：强心甙能使动脉压升高，外周阻力上升，此作用与交感神经、肾上腺及输出量的变化无关，说明是直接收缩血管平滑肌所致。已证明强心甙能收缩下肢、肠系膜血管及冠状血管等。正常人用药后血管阻力升高约23%，局部组织血流减少。CHF患者用药后，因交感神经活性降低，其影响超过直接收缩血管的效应，因此血管阻力下降，心输出量及组织灌流增加，动脉压不变或略升。②对肾：CHF患者用强心甙后利尿明显，是正性肌力作用使肾血流增加所继发的。对正常人或非心性水肿患者也有轻度利尿作用，是抑制肾小管细胞Na⁺-K⁺ -ATP酶，减少肾小管对Na⁺的再呼吸的结果。③对神经系统：中毒量可兴奋延脑极后区催吐化学感受区而引起呕吐。严重中毒时还引起中枢神经兴奋症状，如行为失常、精神失常、谵安甚至惊厥。中毒量强心甙还明显增强交感神经的活性，有中枢和外周两方面影响。这也参与了中毒量所致的心律失常的发病过程。

　　【正性肌力作用机制】三方面因素决定着心肌收缩过程，它们是收缩蛋白及其调节蛋白；物质化谢与能量供应；兴奋-收缩偶联的关键物质Ca²⁺。已证明强心甙对前二方面并无直接影响，却能增加兴奋时心肌细胞内Ca²⁺量，并认为这是强心甙正性肌力作用的基本机制。

　　从原发作用部位的亚细胞或分子结构看，强心甙只与细胞膜上Na⁺-K⁺-ATP酶相结合并抑制之。已认为Na⁺-K+-ATP酶就是强心甙的受体，它是一个二聚体，由α和β亚单位组成。α亚单位是催化亚单位，贯穿膜内外两侧，分子量112000D，约含1021个氨基酸残基。β亚单位是一糖蛋白，分子量约35 000D，可能与α亚单位的稳定性有关。

　　现知α亚单位有8个疏水性跨膜α-螺旋段，H₁～H₈，分属于N端和C端1/3，所余中央1/3则折叠成巨大的胞溶部结构域，其中包含ATP结合水解部位501位赖氨酸，ATP水解成的磷酸则结合于369位天冬氨酸。

　　强心甙与酶的结合位点，曾认为在N端H₁-H₂间的胞外袢上，但未能最后确定，仅知此胞外袢能影响结合过程中的构象变化，使酶活性下降。体内条件下，治疗量强心甙抑制Na⁺-K⁺-ATP酶活性约20%，使钠泵失灵，结果是细胞内Na⁺量增多，K⁺量减少。胞内Na⁺量增多后，再通过Na⁺-Ca²⁺双向交换机制，或使Na⁺内流减少，Ca²⁺外流减少，或使Na⁺外流增加，Ca²⁺内流增加。对Ca²⁺而言，结果是细胞内Ca²⁺量增加，肌浆网摄取Ca²⁺也增加，储存增多。另也证实，细胞内Ca²⁺少量增加时，还能增强Ca²⁺离子流，使每一动作电位2相内流的Ca²⁺增多，此Ca²⁺又能促使肌浆网释放出Ca²⁺，即“以钙释钙”的过程。这样，在强心甙作用下，心肌细胞内可利用的Ca²⁺量增加，使收缩加强。

　　在多种条件下，强心甙的正性肌力与Na⁺-K⁺-ATP酶的抑制之间显示了平行关系：如细胞内Na⁺增加，能使两种作用的发生速率都加快；细胞外K⁺增加则降低两作用的发生速率；减少细胞外K⁺使两种作用都能延长；另见强心甙对不同种类动物的这两种作用在强度上也有差异，然二种作用的差异也是相符的。这些平行关系为上述作用机制提供了有力气的支持。

　　中毒量强心甙严重抑制Na⁺-K⁺-ATP酶，使细胞内Na⁺、Ca²⁺大量增加，也使细胞内K⁺量明显减少，后者导致心细胞自律性增高，传导减慢，容易引起心律失常。

　　【体内过程】常用的地高辛和洋地黄毒甙的作用性质基本相同，但因药代动力学性状有别，使作用程度上有快慢、久暂之分。洋地黄毒甙仅在C₁₄位有一极性基团羟基，其极性低而脂溶性高，所以口服吸收率较高，原形经肾排泄较少。地高辛在C₁₂、C₁₄位各有一羟基，极性略高，所以口服吸收率略差，原形经肾排泄略多。

　　1．吸收洋地黄毒甙口服吸收稳定完全，其生物利用度高达100%，地高辛生物利用度约60%～80%，个体差异显著。不同片剂产品的吸收率差异更大，变动在20%～80%之间，这与地高辛原料颗粒大小有关。颗粒小溶出度高，吸收率高，反之则低。经改进制备工艺中颗粒体积后，其生物利用度已经提高，差异缩小，中国药典规定地高辛片剂一小时的溶出度不得低于65%。强心甙口服吸收后，部分经肝与胆管排入肠道而被再吸收，形成肝肠循环。洋地黄毒甙肝肠循环较多，与其作用持久有一定关系。

图23-3 Na⁺-K⁺-ATP酶结构模式图 α与β亚单位
注：1-8 H₁-H₈螺旋段；Oua 哇巴因结合位；ATP ATP结合位；
P磷酸化位； Na⁺ 胞内Na⁺结合位； K⁺ 胞外K⁺结合位。

　　2．分布强心甙进入血液后可与血浆蛋白发生可逆性结合而分布全身。洋地黄毒甙结合较多，在肾、心、骨骼肌与血清中的浓度比为8.7：5.4：2.9：1。地高辛结合较少，分布于各组织中，以肾内浓度最高，心、骨骼肌中次之。

图23-4 强心甙作用机制示意图

　　3．代谢转化泮地黄毒甙脂溶性较高，易进入肝细胞，代谢较多。它可经P450氧化脱糖成甙元，再在C₃位转为α构型而失效；部分在C₁₂位被羟基化转化成地高辛仍属有效，在人体中此转化约占总代谢量的8%；又有部分甙元的不饱和内酯环被氢化成饱和环而降低效应；代谢产物最终与葡萄糖醛酸或硫酸结合而经肾排泄。地高辛的代谢转化较少，主要被氢化成二氢地高辛，继而再被脱糖，内酯环氢化，与葡萄糖醛酸结合而经肾外排。二氢地高辛的生成有赖于肠道 细菌Eubact.lentum的存在，红霉素、四环素等能抑制肠菌，减少二氢地高辛的生成，具有提高地高辛血药浓度的效应。

　　4．排泄洋地黄毒甙排泄缓慢，是它作用持久的主要原因。它的代谢产物多数经肾，少量经肠道排出。少量原形物也经肾排泄。地高辛经肾小球过滤，部分也经肾小管分泌排出，每日可排出体内量的1/3。

　　5．影响药代动力学的因素强心甙的小儿用量，按体重计，较成人高。地高辛维持量2岁以下儿童为0.015～0.02mg/kg，2岁以上为0.01～0.015mg/kg，因儿童排泄较多，血浆蛋白结合率较低，分布容积较大。老年人用量以少于成年人20%～30%为宜。地高辛维持量为0.125～0.2mg，因老年人肾排泄少，分布容积小，血浓较高。

表23-2 两种强心甙的药代动力学参数与用量

　 洋地黄毒甙 地高辛 　 洋地黄毒甙 地高辛 口服吸收% 90～100 60～85 给药法 口服 口服 蛋白结合% 97 25 作用开始（h） 2 1～2 肝肠循环% 26 7 达峰浓度（h） 8～12 4～8 原形肾排泄% 10 60～90 毒性消失（天） 3～7 1～2 代谢转化% 70 20 作用完全消失 2～3周 3～6天 分布容积（L/kg） 0.6 5.1～8.1 全效量（mg） 0.8～1.2 0.75～1.25 消除半衰期 5～7天 36h 维持量（mg） 0.05～0.3 0.125～0.5 治疗血浆浓度（ng/ml） 10～35 0.5～2.0 　 　 　

　　肝疾患严重时会影响药的代谢和血浆蛋白结合率。但一般肝病时，洋地黄毒甙的消除并未减慢反而加快。因此时血浆蛋白减少，游离强心甙增多反多被代谢。