药物消除动力学(2)

度上下波动（图3-8）。分药间隔时间越长波动越大，其峰值浓度　，谷值浓度 C_ss-min=C_{ss- max}e 。如果实际C_ss过高或过低，可以按已达到的C_ss与需要达到的C_ss比值调整给药速度，即C_ss（已达到的）/C_ss（需要的）=RA（现用的）/RA（将调整的）

 

图3-8 连续恒速给药时的时量曲线
约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，
血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高

A.静脉滴注，D_m/t_1/2 B.肌肉注射，D_m/t_1/2
C.肌肉注射，1/2D_m/2t_1/2。D_m维持剂量

　　但从调整剂量时开始需再经过5个t1/2方能达到需要的Css。

　　在病情危重需要立即达到有效血药浓度时，可于开始给药时采用负荷剂量(loading dose,D1),因为

　　A_ss就是负荷剂量。可将第一个t_1/2内静脉滴注量的1.44倍在静脉滴注开始时推注入静脉即可立即达到并维持C_ss。在分次恒速给药达到C_ss时，体内A_ss是维持剂量(maintenance dose, D_m)与体内上一剂量残留药物的和，即

　　当给药间隔时间τ=t1_/2时，

　　即每隔一个t_1/2给药一次时采用首剂加倍剂量的D1可使血药浓度迅速达到Css。

　　理想的给药方案应该是使CSS- max略小于最小中毒血浆浓度（MTC）而CSS-min略大于最小有效血浆浓度（MEC），即血药浓度波动于MTC与MEC之间治疗窗，这一Dm可按下列公式计算：

　　Dm=（MTC － MEC）Vd

　　负荷剂量计算法与上同，即D1=ASS=1.44t1/2 RA=1.44t1/2　Dm/τ，τ为给药间隔时间。τ可按一级消除动力学公式推算得

　　因此可以根据药物的MTC及MEC利用这些公式计算出D₁，D_m及τ。注意此时τ≠t_1/2，D₁≠2D_m（图3-9）。

图3-9 负荷剂量、维持剂量、给药间隔与血药浓度关系
D_m维持剂量所形成的C　D₁负荷剂量所形成的C

　　在零级动力学药物中，体内药量超过机体最大消除能力。如果连续恒速给药，RA>RE，体内药量蓄积，血药浓度将无限增高。停药后消除时间也较长，超过5个t1/2。因为t1/2=0.5C0/K，达到C0越高t1/2越长。

　　临床用药可根据药动学参数如Vd、Cl、ke、t1/2及AUC等按以上各公式计算剂量及设计给药方案以达到并维持有效血药浓度。除了少数t1/2特长或特短的药物，或零级动力学药物外，一般可采用每一个半衰期给于半个有效量(half dose at half life interval)并将首次剂量加倍是有效、安全、快速的给药方法。

　　有些药在体内转化为活性产物则需注意此活性产物的药动学，如果活性产物的消除是药物消除的限速步骤的话，则应按该产物的药动学参数计算剂量及设计给药方案。

　　四、一级药动学指标间的相互关系

　　1．F=A/D×100%口服剂量（D）由于不能100%吸收及存在首关消除效应，能进入体循环的药量（A）只占D的一部分，这就是生物利用度（F）。药动学计算时应采用绝对生物利用度，相对生物利用度作为评比药物制剂质量的指标。生物利用度还包括吸收速度问题，达峰时间（Tpeak）是一个参考指标。

　　2．A=C·Vd或C=A/Vd体内药量（A）与血药浓度（C）比值固定，在许多药动学公式中，A与C可以通用，如At=也可用Ct=。

　　3．Cp=[D]+[DP] 血浆中药物有游离型（D）与血浆蛋白结合型（DP），定量测定时需将血浆蛋白沉淀除去，故通常所说的血浆药物浓度（Cp）是指[D]与[DP]的总和。只有透析法或超离心法才可能将二者分离以计算药物的血浆蛋白结合率×100%　。

　　4．曲线下面积（AUC）是一个可用 实验方法测定的药动学指标。它反映进入体循环药量的多少。时量曲线某一时间区段下的AUC反映该时间内的体内药量。AUC是独立于房室模型的药动学参数，常用于估算血浆清除率（Cl）。

　　5．ke=0.693/t1/2=RE/A=CL/Vd 消除速率常数是药物瞬时消除的百分率而不是单位时间药物消除速率（RE），是决定t1/2的参数，但其本身又取决于Cl及Vd，故不是独立的药动学指标。

　　6.Vd=A/C0=A/AUC ke 表现分布容积（Vd）是独立的药动学指标，不是实际的体液容积，取决于药物在体液的分布。Vd大的药物与组织蛋白结合多，主要分布于细胞内液及组织间液。Vd小的药物与血浆蛋白结合多，较集中于血浆。Vd不因A多少而变化。

　　7．CL=keVd=RE/Cp=A/AUC　血浆清除率（Cl）是肝肾等清除率的总和，也不是实际的药物消除速率（RE），是另一个独立于A的重要药动学指标，但受肝肾功能的影响。

　　8．t1/2=0.693/ke=0.693Vd/CL　血浆药物消除半衰期（t1/2）是一个非常实用的药动学指标，虽然独立于A，但受Cl及Vd双重制约，Cl大时t1/2短，Vd大时t1/2长。例如庆大霉素Cl小(60ml·min-1),Vd也小(0.25L·kg-1),其t1/2不长(2～3h)。氯喹Cl大(700ml·min-1),Vd也大(185L·kg-1),其t1/2并不短(8天)。药物在吸收及分布过程中也有半衰期，分别用t1/2a及t1/2α表示。

　　9．稳态时RA=RE=CSS·Cl=CSS·Vd·ke

　　故 　C_SS是恒速连续给药达到稳态时平均血药浓度，应该和预期的有效浓度相等。必要时可以按达到的C_SS与预期的C_SS比值调整剂量或给药速度（RA）。

　　10．分次定时定量给药时，C_SS上下波动。当每t1/2给药一次时，其峰值（CSS- max）与谷值（CSS- min）的比值为2，缩短给药间隔可以减少CSS波动。

　　11． 每t1/2给药一次时，首次给予加倍剂量，即负荷剂量（D1）可以立即达到CSS。

　　五、房室模型

　　以上所述各种药动