药物与受体（3）

供磷酸基）而活化，例如磷酸化酶、脂酶、糖原合成酶等活化而产生能量。钙离子通道磷酸化后激活，钙离子内流而使神经、心肌、平滑肌等兴奋。

 

图2-15 G-蛋白作用示意图

　　3．环磷鸟苷（cGMP）　cGMP是GTP经鸟苷酸环化酶（GC）作用的产物，也受PDE灭活。cGMP作用与cAMP相反，使心脏抑制、血管舒张、肠腺分泌等。CGMP可以独立作用而不受cGMP制约。cGMP可激活蛋白酶G而引起各种效应。

　　4．肌醇磷脂(phosphatidylinositol)　细胞膜肌醇磷脂的水解是另一类重要的受体信息转导系统。α、H₁、5-HT₂、M₁、M₃等受体激动药与其受体结合后通过G-蛋白介导激活磷脂酶C（PLC）PLC使4,5-二磷酸肌醇磷脂（PIP₂）水解为二酰甘油（DAG）及1,4,5-三磷酸肌醇(IP₃)。DAG在细胞膜上激活蛋白激酶C（PKC），使许多靶蛋白磷酸化而产生效应，如腺体分泌，血小板聚集，中性粒细胞活化及细胞生长、代谢、分化等效应。IP₃能促进细胞内钙池释放Ca²⁺，也有重要的生理意义。

　　5．钙离子　细胞内Ca²⁺浓度在1μmol/l以下，不到血浆Ca²⁺的0.1%，对细胞功能有着重要的调节作用，如肌肉收缩、腺体分泌、白细胞及血小板活化等。细胞内Ca²⁺可从细胞外经细胞膜上的钙离子通道流入，也可从细胞内肌浆网等钙池释放，两种途径互相促进。前者受膜电位、受体、G-蛋白，蛋白激酶A（PKA）等调控，后者受IP₃作用而释放。细胞内Ca²⁺激活蛋白激酶C（PKC），与DAG有协同作用，共同促进其他信息传递蛋白及效应蛋白活化。很多药物通过对细胞内Ca²⁺影响而发挥其药理效应，故对细胞内Ca²⁺调控及其作用机制近年来受到极大的重视。

　　四、受体的调节

　　受体虽是 遗传获得的固有蛋白，但并不是固定不变的，而经常代谢转换处于动态平衡状态，其数量，亲和力及效应力经常受到各种生理及药理因素的影响。连续用药后药效递减是常见的现象，一般称为耐受性(tolerance)、不应性(refractoriness)、快速耐受性(tachyphylaxis) 等。由于受体原因而产生的耐受性称为受体脱敏(receptor desensitization)。N₂-ACh受体在受激动药连续作用后若干秒内发生脱敏现象，这是由于受体蛋白构象改变，钠离子通道不再开放所致。β-Adr受体脱敏时不能激活AC是因为受体与G-蛋白亲和力降低，或由于cAMP上升后引起PDE负反馈增加所致。具有酪氨酸激酶活性的受体可被细胞内吞(endocytosis)而数目减少，这一现象称为受体数目的向下调节(down regulation)。受体与不可逆拮抗药结合后其后果等于失去一部分受体，如银环蛇咬伤中毒时，N₂-ACh受对激动药脱敏。与此相反，在连续应用拮抗药后受体会向上调节(up regulation)，反应敏化。例如长期应用β-Adr受体拮抗药后，由于受体向上调节，突然停药时会出现反跳反应。