药物与受体（2）

　　[L’]/[L]是剂量比 (dose ratio)，即将[L]增加[L’]/[L]倍就能克服[I]的拮抗作用。该比值也取决于[I]/K₁而与[L]绝对值或K_D无关。将此公式两侧取log，并以log（[L’]/[L]-1）为纵座标、以-log[I]为横座标作图，呈直线，斜率为1，与横座标交点为-logK₁，即pA₂此即Schild 图（图2-10）。按Schild定义，拮抗参数pA_x是指剂量比为X时竞争性拮抗药浓度的负对数值。常用pA₂，即[L’]/[L]=2时的数值，则pA₂=-log[I]=-logK₁，些参数反映拮抗药的拮抗强度，其值越大表示拮抗作用越强。

图2-9 竞争性拮抗药（A图）、非竞争性拮抗药（B图）及部分
激动药（D图）对激动药（虚线）量效的影响及激动药（C图）
对部分激动药（虚线）量效曲线的影响

图2-10 竞争性拮抗作用的Schild作图

　　非竞争性拮抗药(noncompetitive antagonist)与R结合非常牢固，分解很慢或是不可逆转，使能与L结合的R数量减少。另一类非竞争性拮抗药可阻断受体后某一中介反应环节而使受体-效应功能容量减少。二者共同特点是使量效曲线高度（E_max）下降。但L与剩余的R结合动力学不变，即K_D不变。在双倒数图中更易看出这一关系（图2-11）。

图2-11 竞争性拮抗作用与非竞争性拮抗作用比较
A图 量效曲线 B图 双倒数曲线
X 单用激动药 Y 竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用
Z 非竞争性拮抗药对激动药的拮抗作用

　　还有一类药物称为部分激动药(partial agonist)和R结合的亲和力不小，但内在活性有限，α<100%，量效曲线高度（E_max）较低。与激动药同时存在时，当其浓度尚未达到E_max时，其效应与激动药协同，超过此限时则因与激动药竞争R而呈拮抗关系，此时激动药必需增大浓度方可达到其最大效能。可见部分激动药具有激动药与拮抗药两重特性。（图2-9C、D）

　　目前放射性配体-受体结合技术已普遍用于受体研究，但必需和药理效应实验结合进行才有意义。

　　为什么化学结构类似的药物作用于同一受体有的是激动药，有的是拮抗药，还有的是部分拮抗药？还可用二态模型(two-state model) 学说解释。按此学说，受体蛋白有两种可以互变的构型状态：静息状态（R）与活动状态（R^*）（图2-12）。静息时平衡趋向R。活动药只与R^*有较大亲和力，L-R^*结合后充分发挥药理效应。部分激动药（P）与R及R^*都能结合但对R^*的亲和力大于对R的亲和力，故只有部分受体被激活而发挥较小的药理效应。拮抗药对R及R^*亲和力相等，且能牢固结合，但保持静息状态时两种受体状态平衡，拮抗药不能激活受体但能阻断激动药作用。个别药物（如苯二氮类）对R亲和力大于R^*，结合后引起与激动药相反的效应，称为超拮抗药(superantagonist)。这一学说容易理解，但有待进一步实验证实。

　　二、受体类型

　　根据受体蛋白结构、信息传导过程、效应性质、受体位置等特点，受体大致可分为下列4类：

　　1. 含离子通道的受体　又称直接配体门控通道型受体，它们存在于快速反应细胞的膜上，由单一肽链反复4次穿透细胞膜形成1个亚单位，并由4～5个亚单位组成穿透细胞膜的离子通道，受体激动时离子通道开放使细胞膜去极化或超极化，引起兴奋或抑制效应。最早发现的N型乙酰胆碱受体就是由α×2、β、γ、δ5个亚单位组成的钠离子通道，在α亚单位上各有一个乙酰胆碱结合点（图2-13A）与乙酰胆碱结合后，钠离子通道开放，胞外钠离子内流、细胞膜去极化、肌肉收缩。这一过程在若干毫秒内完成（钠离子通道开放时间仅1ms)。脑中γ氨基丁酸(GABA)受体情况类似，其他如甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸受体都属于这一类型。

　　2．G-蛋白偶联受体　这一类受体最多，数十种神经递质及激素的受体需要G-蛋白介导其细胞作用，例如肾上腺素、多巴胺、5-羟色胺、M-乙酰胆碱、阿片类、嘌呤类、前列腺素及一些多肽激素等的受体，这些受体结构非常相似，都为单一肽链形成7个α-螺旋来回穿透细胞膜，N-端在细胞外，C-端在细胞内，这两段肽链氨基酸组成在各种受体差异很大，与其识别配体及转导信息各不相同有关。胞内部分有G-蛋白结合区（图2-13B）。G-蛋白(G-protein)是鸟苷酸结合调节蛋白的简称，存在于细胞膜内侧，由三个亚单位组成。主要有两类，其一为兴奋性G-蛋白（G_S），霍乱弧菌毒素能使之活化，激活腺苷酸环化酶（AC）；另一为抑制性G-蛋白（G_i），抑制AC，百日咳杆菌素抑制之。G-蛋白还介导心钠素及NO对鸟苷酸环化酶（GC）的激活作用。此外G-蛋白对磷脂酶C、磷脂酶A₂、Ca²⁺、K⁺离子通道等有重要调节作用。一个受体可激活多个G-蛋白，一个G-蛋白可以转导多个信息给效应机制，调节许多细胞功能。

　　3．具有酪氨酸激酶活性的受体　这一类细胞膜上的受体由三个部分组成（图2-13C），细胞外有一段与配体结合区，中段穿透细胞膜，胞内区段有酪氨酸激酶活性，能促其本身酪氨酸残基的自我磷酸化而增强此酶活性，再对细胞内其他底物作用，促进其酪氨酸磷酸化，激活胞内蛋白激酶，增加DNA及RNA合成，加速蛋白合成，从而产生细胞生长分化等效应。胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子及某些淋巴因子(lymphokines)的受体属于这一类型。

　　4．细胞内受体　甾体激素受体存在于细胞浆内，与相应甾体结合后分出一个磷酸化蛋白，暴露与DNA结合区段，进入细胞核能识别特异DNA碱基区段并与之结合促进其转录及以后的某种活性蛋白增生（图2-13D）。甲状腺素受体存在于细胞核内，功能大致相同。这两种受体触发的细胞效应很慢。需若干小时。

　　 A.直接配体门控通道型

图2-13 受体类型示意图

　　三、第二信使

　　受体在识别相应配体并与之结合后需要细胞内第二信使(second messenger) 将获得信息增强、分化、整合并传递给效应机制才能发挥其特定的生理功能或药理效应。最早发现的第二信使是环磷腺苷（cAMP），现在知道还有许多其他物质参与细胞内信息转导。这是一个非常复杂的系统，简示如下（图2-14），很多问题尚有待进一步阐明。

　　1．G-蛋白　G蛋白是一类存在于细胞膜内侧的调节蛋白，都是由三个不同亚单位α、β、γ组成的三聚体。静息状态时与GDP结合。相应受体激活后GDP-α、β、γ复合物在Mg²⁺参与下，结合的GDP与胞浆中GTP交换，GTP-α与β、γ分离并与相应的效应机制结合，同时配体与受体分离。α亚单位内在的GTP酶活性促使GTP水解为GDP，激活效应机制，从而恢复原来静息状态（图2-15）。G_S激活腺苷酸环化酶（AC），使cAMP增加。Gi抑制AC，使cAMP减少，G-蛋白还激活磷脂酶C（PLC），调节Ca²⁺、K⁺等离子通道。对鸟苷酸环化酶也有激活作用，作用非常广泛，介导多种效应。近来发现G-蛋白还介导激活磷脂酶A₂（PLA₂）而产生花生四烯酸（AA），后者是各种前列腺素及白三烯的前体。

图2-14 第二信使系统示意图

　　2. 环磷腺苷（cAMP）　cAMP是ATP经AC作用的产物。β受体、D₁受体、H₂受体等激动药通过G_S作用使AC活化，ATP水解而使细胞内cAMP增加。α受体、D₂受体、MACh受体、阿片受体等激动药通过Gi作用抑制AC，细胞内cAMP减少。cAMP受磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)水解为5’AMP后灭活。茶碱抑制PDE而使胞内cAMP增多。cAMP能激活蛋白激酶a （PKA）而使胞内许多蛋白酶磷酸化（ATP提