药物反应的遗传基础(2)

 缺失的缺失型突变，其中中国人已报告11种点突变（表8－1）。不同生化变异型可以具有相同的点突变；也有不同点突变具有同一生化异型。有的突变只产生多态性而与酶活性降低无关。

表8－1 中国G6PD缺乏者中的11种点突变
 类型 顺序（cDNA） 碱基改变 氨基酸置换 Ch1 1376 G→T 精→亮 Ch2 1388 G→T 精→组 Ch3 1311 G→T 无 Ch4 392 G→T 甘→缬 Ch5 1024 G→T 亮→苯丙 Ch6 95 A→G 精→组 Ch7 592 C→T 精→半胱″Chinese1″ 835 A→T 苏→丝 ″Chinese2″ 1360 C→T 精→半胱 ″Chinese3″ 493 A→G 冬酰→天冬 CT2 487 G→A 甘→丝
　　注：Ch3的内含子Ⅺ93位有C→T突变。Ch3突变为为一种同义突变，具有多态特点

　　G6PD缺乏症呈世界性分布，但比较集中于亚热带地区。据估计全球G6PD缺乏症患者达2亿人。我国主要分布于黄河流域以南各省，尤以广东、广西、海南、贵州、云南、四川发生率高，约4％－20％。

　　G6PD缺乏症是某些常见药物性溶血的遗传基础。已知能引起G6PD缺乏者溶血的药物和化学制剂有数十种之多，有不少是常用药物（图8－2）。故G6PD缺乏症患者因治疗必须使用表8－2中某些药物时，应在医生严密监护下使用。G6PD缺乏症尚是蚕豆病、新生儿黄疸、某些感染性溶血（如病毒性肝炎、流感、大叶性肺炎、伤寒、腮腺炎等）发生的遗传背景，其中新生儿黄疸引起核黄疸可导致患儿智力低下，甚至死亡。

表8－2 G6PD缺乏者应禁用或慎用的药和、化学制剂及食物
 抗疟药：伯氨喹啉，扑疟母星，氯喹 磺胺药：磺胺，乙酰横胺，横胺吡啶，TMP－SMZ等 砜类药：氨苯砜，普洛明 止痛药：阿司匹林，非那西丁 杀虫药：β萘酚，锑波芬，来锐达唑（nitridazole） 抗菌药：硝基呋喃类，氯霉素，对氨水杨酸 共它：蚕豆，丙横舒，BAL，大量维生素K等
　　四、血卟啉症

　　药物反应也可以在遗传病的基础上发生。血卟啉症（porphyrias）的急性发作就是一个典型的例证。血卟啉症是一组涉及血红素合成有关酶遗传性缺陷的疾病，除其中有些类型表现为对光敏感皮肤出现红斑、水疱、溃疡、感染等症状外，其余常见类型主要表现为急性腹痛、便秘、呕吐、周围神经运动障碍（如肌无力、麻痹）以及精神症状（幻觉、精神错乱、焦虑等），尿中和粪中卟啉及卟啉前体物质增多。不同酶缺乏是形成各种类型的遗传基础。病人的缓解期可无症状，仅有尿和粪中卟啉类物质排泄增多。但多种药物，可诱导急性发作，如巴比妥、利眠宁、眠尔通、磺胺类药、苯妥英钠、灰黄霉素、雌激素等。药物诱发本病发作的机理未明。有人认为，这些药物可以加速δ氨基γ酮戊酸（ALA）合成酶的合成。ALA增多因而生成的胆色素原（尿和粪卟啉前体物）也增多。预防本病发作的有效方法就是避免使用上述药物及其他诱发因素（如饮酒、日晒等）。

　　其他具有遗传基础的药物反应及其表现列于8－3。

表8－3 其他具有遗传基础的药物反应
 症状或病名 诱发因素 异常的酶或蛋白质 临床表现 无过氧化氢酶轿症 H2O2 这氧化氢酶 髟过氧化消毒无反应 糖尿病 氯磺苯脲 ？ 饮洒后充血面赤 苄丙酮香豆素耐受性 苄丙酮香豆素 维生素K环氧化物还原酶 抗凝后充血面赤 青光眼 糖皮激素 ？ 眼压增高 痛风 氯噻嗪 ？ 关节肿痛 不稳定血红蛋白病 磺胺类、氧化剂 不稳定血红蛋白 溶血性贫血 恶性体温过高 麻醉剂 ？（肌浆钙蛋白） 体温过高 高铁血红蛋白还原酶 亚硝酸盐，氧化剂 NADH－高铁血红 紫绀，高铁血红蛋白 缺乏症 　 蛋白还原酶 血症 周期性麻痹 胰岛素、肾上腺素等 ？ 瘫痪