糖原累积病

　　糖原累积病
glycogen storage diseases
一组少见的遗传性糖原代谢紊乱的疾病。又称糖原沉着症、糖原累积病。因糖原分解与合成有关的某些酶系统缺乏，糖原分解困难，糖原异常地沉积于全身各组织，尤其是肝脏、心脏及肌肉中。表现为肝脏肿大，或伴有低血糖和高血脂、血清乳酸增高、心脏扩大、肌张力降低、肾肿大、高尿酸血症及肌红蛋白尿，中枢神经症状包括运动障碍、智力差。确诊需依靠酶的测定。本病为常染色体隐性遗传。常见于男性，多在婴儿期发病，儿童期死亡，少数患者可活到成年。目前尚缺乏有效治疗，主要是对症处理。
糖原代谢 人体内的碳水化合物以糖原形式储存。糖原是分子量高达300～1000万、由1万个以上葡萄糖单位聚合而成的高分子多糖有许多分支而呈树枝状（见图），直链部分以 α-1，4-糖苷键相连，侧链处又以 α-1，6-糖苷键连接。糖原分子中心有葡萄糖残基还原端在分枝外周有许多非还原端糖原的合成和分解就在非还原端进行。糖原分解需要磷酸化酶催化，最先是非还原端α-1，4-糖苷键的糖苷基端磷酸化水解为1-磷酸葡萄糖，1-磷酸葡萄糖在磷酸葡萄糖变位酶催化下变为6-磷酸葡萄糖(G-6-P)，然后G-6-P在6-磷酸葡萄糖酶影响下变为葡萄糖。糖原分解的另一途径由细胞溶酶体中的 α-1，4-糖苷酶来完成。糖原生成从葡萄糖开始首先葡萄糖由己糖激酶催化为6-磷酸葡萄糖再经过磷酸葡萄糖变位酶催化生成1-磷酸葡萄糖1-磷酸葡萄糖在二磷酸尿嘧啶核苷 (UDP)、葡萄糖焦磷酸化酶影响下生成UDP-葡萄糖，然后经过糖原合成酶及分支酶协同催化下，最后形成糖原。组织（肝、骨骼肌、心肌、平滑肌）中的糖原等细胞内外液的葡萄糖经常保持动态平衡保证葡萄糖不间断地适当供应全身各组织器官特别对脑组织是一刻不能缺少的。

  临床分型 依据缺陷的酶不同可分为10型及酶正常的Ⅺ型，又可根据糖原累积的主要器官分为肝型、心型、肌型。其中以肝型较多见，肝型包括Ⅰ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅵ型、Ⅷ型；心型为Ⅱ型；肌型为Ⅴ型及Ⅶ型。症状的轻重取决于糖原转化为血中葡萄糖的障碍程度。疾病的最后确诊依靠酶测定。Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型可通过羊水穿刺测酶及羊水细胞培养作产前诊断。
①糖原累积病Ⅰ型，又称肝型糖原累积病。1929年首先由E.O.K.冯o吉尔克描述，故又名冯o吉尔克氏病。常累及肝、肾。1952年发现本病患者肝内缺乏6-磷酸葡萄糖酶造成糖原分解障碍肝脏不能从糖原、乳酸、氨基酸形成葡萄糖，引起空腹血糖低，而低血糖抑制胰岛素分泌，脂蛋白分解减少，脂蛋白酶活性降低，使脂肪大量动员，刺激脂肪分解，形成高甘油三酯血症。由于糖酵解增多形成乳酸增多。脂肪酸在肝内氧化不全血中酮体增多，可出现酮症酸中毒。由于慢性酸中毒引起负钙平衡可发生骨质疏松。又因己糖旁路代谢增强尿酸合成增加，引起高尿酸血症及痛风。本型主要侵犯婴儿、儿童、成人，症状随年龄有所不同，两性均可受累。
诊断除根据临床表现外，可作胰岛高血糖素耐量试验，肌注肾上腺素后血糖不升高，而乳酸增高，这有助于诊断。确诊需作肝组织活检，可见肝细胞肿大，糖原增加常超过5％6-磷酸葡萄糖酶活性降低或消失。
饮食宜少量多餐饮，以避免低血糖和防止酸中毒。膳食中蛋白质含量正常脂肪要低总热量不宜过高，以防止肥胖。血清乳酸高的病人宜服碳酸氢钠，以防止酸中毒。有的病人可作门腔静脉吻合术，以将血糖转移至全身，可较好利用，这对纠正代谢紊乱与生长发育也有裨益。

  ②糖原累积病Ⅱ型，又称蓬普氏病。是最严重的一型。1963年发现。病因为溶酶体中 α-1，4-葡萄糖苷酶（即酸性麦芽糖酶）缺陷。α－1，4-葡萄糖苷酶存在于各组织细胞溶酶体内，缺乏此酶即不能分解糖原，以致糖原累积在溶酶体内，实际上是容酶体累积病。糖原大量累积于心肌、骨骼肌等全身组织，引起心脏增大，心脏重量可达正常的2～5倍，故又称心型糖原累积病。患儿出生后半年之内出现紫绀、呼吸困难，呛咳常见，常因心力衰竭或支气管肺炎于 1岁内死亡。成年患者症状轻微，表现为慢性全身肌无力，肌张力低下。诊断有赖于肝脏和肌肉活检，电子显微镜检查显示糖原颗粒沉积增多，肝糖原颗粒外有一容酶体膜存在。肝、肌肉及白细胞内α－1，4-葡萄糖苷酶均缺乏，皮肤活检后培养的纤维细胞中亦缺乏此酶，据此可确诊。目前尚缺乏有效治疗，有人研究用白细胞提取酶替代治疗。
③糖原累积病Ⅲ型又称科里氏病。由于淀粉 16-糖苷酶即脱支酶缺乏，而1-磷酸葡萄糖酶和磷酸化酶均正常，因此糖原分子只能分解到第一层分支为止，不能完全分解，结果在许多组织中聚集结构异常的糖原。过多的糖原累积于肝、心肌和其他肌肉组织。本型比I 型症状要轻，但较常见。多见于幼儿，表现肝脏肿大，发育障碍，至青春期肝脏可恢复正常大小。血脂升高，但尿酸正常。成人症状较轻，仅有肌肉无力或无症状。由于糖原异生正常，故空腹低血糖少见。根据白细胞、红细胞、肝脏、肌肉及心肌中淀粉 1，6-糖苷酶缺乏即可确诊。肾上腺素及胰高血糖素试验接近正常。本型预后良好，主要对症治疗。
④糖原累积病Ⅳ型，又称安德森氏病。罕见，系淀粉1，4→16-转糖酶即分支酶缺乏，所累积的糖原结构异常，分支减少。临床表现为进行性肝硬变、腹水、空腹血糖低、肝功能异常。病儿 2岁左右夭折。若新生儿有肝硬变即应疑及本病。预后差，无特效治疗。
⑤糖原累积病Ⅴ型，又称肌型糖原累积病、麦卡德尔氏病。因肌磷酸化酶缺乏，肌糖原分解困难，糖原累积，有关糖代谢的其他酶系统正常。患者以男性占多数，家族中兄弟姐妹可患同样疾病，患者往往有近亲结婚史。一般儿童期无症状，待至10余岁发病。由于酶缺乏，正常合成的糖原不能在肌肉内作为燃料，因此剧烈运动后出现肌肉酸痛、四肢僵硬、肌肉痉挛，有时引起肌红蛋白尿，甚至肾功能衰竭。可作运动前后缺血性乳酸试验，即以血压绷带维持血压于收缩压，同时使手指伸张握拳，比较运动前后血乳酸浓度，正常人运动后血乳酸浓度增高，而本病患者不升高，原因为缺乏磷酸化酶，肌糖原未能分解。肌肉活检发现有肌糖原累积及肌磷酸化酶缺乏即可确诊。无特效治疗，平时避免剧烈运动，可防止发作。
⑥糖原累积病Ⅵ型，又称赫尔氏病。因肝缺乏磷酸化酶，不能分解肝糖原产生葡萄糖，维持血糖水平，并使肝糖原累积于肝。肌磷酸化酶正常。临床表现以肝肿大为特征，低血糖症状一般较轻或缺如。诊断除依靠肝组织活检及肝磷酸化酶分析外，白细胞磷酸化酶鉴定也有助于诊断。本型病情轻，预后好，可不予治疗。
⑦糖原累积病Ⅶ型，又称垂井氏病。由于缺乏肌肉磷酸果糖激酶，糖原合成障碍，肝糖原太少。肌肉磷酸果糖激酶活性为正常的 1～3％。症状似V型。重体力劳动后发生肌痉挛和肌疼痛。由于约50％红细胞中的酶活性消失，红细胞寿命缩短，有网织红细胞增高。确诊主要靠肌肉活组织检查或查血红细胞，鉴定此酶缺乏与否。本型预后较好，但无特效治疗。
⑧糖原累积病Ⅷ型，肝磷酸化酶激酶缺乏所致。为性联遗传，也有学者认为因肝磷酸化酶激酶呈失活状态。磷酸化酶激酶可催化磷酸化酶b（无活性）使之转变成磷酸化酶 a（活性型）。正常肝内60％磷酸化酶有活性，缺乏此酶，磷酸化酶b转化为磷酸化酶a的数量降低，糖原分解发生障碍，肝糖原累积于肝和肌肉。表现无症状的肝肿大、肢体僵硬、去大脑状态、肌无力、血清转氨酶升高、血脂升高、低血糖，空腹血乳酸可正常，摄入碳水化合物后血乳酸升高，胰高血糖素试验显示正常反应。在白细胞、红细胞及肝脏中缺乏磷酸化酶激酶b即可确诊。患者大多数为男性，一般至婴幼儿期夭折。无特殊治疗。
⑨糖原累积病Ⅸ型。少见。肝磷酸化酶激酶缺陷常累及肝脏，表现肝大，无低血糖酸中毒。为常染色体隐性遗传。
⑩糖原累积病 X型。少见。依赖cAMP的磷酸化酶激酶缺陷，常累及肝、肌肉，表现肝大，肝、肌肉糖原沉积。