阿尔茨海默病性痴呆2)

　　预后

　　AD为慢性进行病程，总病程一般为2～12年，北京地区调查，平均病程8年。通常可将病程分为3期，但各期间可存在重叠与交叉，并无截然界限。

　　第1期(早期)：一般持续1～3年，以近记忆障碍、学习新知识能力低下、视空间定向障碍、缺乏主动性为主要表现。生活自理或部分自理。

　　第2期(中期)：病程继续发展，智能与人格改变日益明显，出现皮质受损症状，如失语、失用和失认，也可出现幻觉和妄想。神经系统可有肌张力增高等锥体外系统症状。生活部分自理或不能自理。

　　第3期(后期)：呈明显痴呆状态，生活完全不能自理。有明显肌强直、震颤和强握、摸索及吸吮反射，大小便失禁，可出现癫痫样发作。

　　总的预后不良，部分病人病程进展较快，最终常因营养不良、肺炎等并发症或衰竭死亡。

　　预防：50 岁以上的人即可出现一些慢性精神衰退性症状，如记忆力下降、反应迟钝、智力减退、抑郁，甚至痴呆。大体可分为两种形态：一是脑血管性痴呆，约占50%;二是阿兹海默型痴呆，约占25%;余为混合型。据报道，美国以阿兹海默型痴呆为多见，这种类型的痴呆与留念关系十分密切。日本人由传统饮食改用西洋饮食后，患阿兹海默型痴呆显着增多。由此可见，预防老年性痴呆，饮食调节是至关重要的。多数研究者认为，调理饮食可能是预防阿尔采末病(Alzheimer,AD)最有效的方法之一。饮食要全面、均衡、科学合理，配合合理。

　　1.要注意以大米、面粉、玉米、小米等为主食，保证脑细胞的重要热能来源，

　　2.要注意脂肪，特别是必需脂肪酸的摄取。

　　3.大量摄入维生素B12 和叶酸，有利于预防老年性痴呆。

　　4.要注意对大脑供给不可或缺的微量元素和常量元素。

　　5.自由基是痴呆症的祸根。

　　分子生物学的发展，为AD实验室诊断提供可能。很多学者致力寻找AD的生物标志，以期生前对AD作出正确诊断。虽然眼下尚无突破性进展，但前景诱人。理想的生物学标志应比临床诊断更具特异性和敏感性。

　　有人发现AD脑脊液乙酰胆碱水平减低，且与痴呆程度显著相关。淋巴细胞乙酰胆碱受体减少，对照组和血管性痴呆不减少，但需进一步证实。脑脊液去甲肾上腺素水平尚不能区别AD与正常人，但晚期AD脑脊液和血浆NE、MHPG比中度AD和正常人显著升高。多数报道脑脊液5-HIAA水平低，脑脊液生长抑素比对照组显著低。加压素、促甲状腺素释放激素、促性腺激素释放激素水平低。

　　已知AD重要病理改变为NFTs，主要由PHFs组成，现已成功建立PHFs单克隆抗体，并且发现AD病人脑脊液PHFs免疫反应性比正常对照组高，与微管有关的tau蛋白含量亦较高。这方面的发展有可能成为AD实验室诊断基础，以鉴别正常人和其他痴呆。

　　Alz-50是从AD脑组织匀浆培育的一种单克隆抗体，AD病人颞叶皮质、海马和基底核(老年斑和NFTs发生部位)，对该抗体呈阳性反应，对AD匀浆结合力比正常组织大50%以上，Alz-50可识别一种叫A-68的蛋白，这种蛋白只存在于AD和成人DS病人脑组织中，A-68可在AD脑脊液中检出，而其他痴呆则否。

　　1.心理量表检测

　　(1)常用神经心理评定量表：认知测验是简明精神状态量表(MMSE)、Mattis痴呆评定量表(DRS)、阿尔兹海默病评估量表(ADAS)和CERAD成套AD诊断用神经心理测验等量表，是诊断有无痴呆及痴呆严重程度的重要方法。近年来我国引进和修订了许多国际通用的简捷快速的筛查工具，诊断效度、敏感性和特异性均较高，简要概述如下：

　　①简易智力状况检查(Mini Mental State Examination，MMSE)：由Folstein于1975年编制。MMSE一直是国内外最普及、最常用的老年痴呆筛查量表，它包括时间与地点定向(10分)、语言(自发语言1分、复述1分、命名2分、理解指令4分，共8分)、心算(100连续减7，5分)、3个词语的即刻与短时听觉记忆(6分)、结构模仿(交叉五边形，1分)等项目，满分30分，费时5～10min，重测信度0.80～0.99，施测者之间信度0.95～1.0，痴呆诊断的敏感性大多为80%～90%，特异性大多为70%～80%。评定计分标准，如回答或操作正确记“1”，错误记“5”，拒绝回答或说不会记“9”或“7”。主要统计“1”的项目总和(MMSE总分)，范围为0～30。国际标准24分为分界值，18～24为轻度痴呆，16～17为中度痴呆，≤15分为重度痴呆。我国发现因教育程度不同临界值也不同。故中文版MMSE依据不同教育程度作出的划界分，国内张明园根据DSM-Ⅲ-R诊断标准制定划界分是：文盲组≤17分、小学组≤20分、中学或以上组≤24分;张振馨、洪震根据社区老年人群分布的百分位制定划界分是：文盲组≤19分、小学组≤22分、中学或以上组≤26分。低于划界分为认知功能受损。张明园针对社区老人的5年随访表明，正常衰老MMSE减少每年约0.25分，病理衰老每年约4分。

　　它的优点是敏感性较高、易操作、易携带、时间短，在社区大样本调查与临床医师对可疑病例作初步检查时得到广泛的应用。其缺点是：A.项目内容易受到受试教育程度影响，对文化程度较高的老人易出现天花板效应，有可能出现假阴性，而对文盲或低教育与操方言者有可能出现假阳性。B.只能用总分作为分析指标，注意、记忆、结构模仿等项目得分并不足以反映相应的认知领域表现，不能有效地绘制个体认知廓图。C.强调语言功能，非言语项目偏少;对右半球功能失调和额叶功能障碍不够敏感。D.记忆检查缺乏再认项目;命名项目过于简单。E.没有时间限制。F.对皮质性功能紊乱比对皮质下功能紊乱更敏感。G.不能用于痴呆的鉴别诊断，作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感，如Clark等对82例AD患者随访4年，16%的患者MMSE得分没有显著下降，故深入研究认知损害往往采用综合的认知检查量表或多个特异性强的单项测验工具搭配使用。随着时代的发展，我国老年人口的年龄结构和老人教育程度处在变化之中，受过高等教育的老人会越来越多。中文版MMSE的划界分将“初中或以上组”作为一个组别，没有区分初中文化程度和大学文化程度，依据目前的划界分，对于高教育老人的轻微认知功能受损难以识别。

　　②长谷川痴呆量表(HDS)、Blessed痴呆量表(BDS)、痴呆简易筛查量表(BSSD)和7分钟神经认知筛查量表(Solomon，1998)的优缺点与MMSE相似。李眉于1987年将MMSE增加题数和项目，修订为3MS，并根据3MS的试用效果，编制认知能力筛查量表(CASI)，包括定向、注意、心算、远时记忆、新近记忆、结构模仿、语言(命名、理解、书写)、言语流畅性、概念判断等9个因子，共20题，费时15～20min，间隔1个月重测信度为0.92。CASI总分100分，得分可换算到MMSE、HDS-R的分数，有中、英、日、西(班牙)等不同语文版本，可用于不同文化背景的比较，已在美国、日本、中国香港、中国台湾等地得到应用，上海、杭州、成都均有应用报道。长谷川痴呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale，HDS)，共11个项目，包括定向力(2项)、记忆力(4项)、常识(2项)、计算(1项)、铭记命名回忆(2项)。该量表采用正向记分法，满分为32.5分。原作者的分界值定为：痴呆≤10.5分，可疑痴呆10.5～21.5分、边缘状态22.0～30.5分、正常≥31.0分，亦可按教育程度划分正常值：文盲≤16分、小学<20分、中学以上<24分。

　　③DRS：由Mattis 1976年编制，有5个因子分为：A.注意：包括数字广度、执行比较复杂的口头指令。B.启动与保持：包括言语流畅性、两手交替运动。C.概念形成：包括词语归类和图片相似性。D.结构：模仿平行线、内有菱形的四边形。E.记忆：单词即刻回忆、句子延迟回忆、无意义图案即刻回忆等。有37道题目，总分144分。

　　DRS的优点包括：题量较大，但每组题目由难到易排列，能完成较难的就不再做该项目中较易的题目，这样可以节约时间，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比较差的痴呆老人通常耗时30～45min;其较易的题目非常简单，很少出现地板效应，常用来判断痴呆患者认知损害的严重度;它是较早的对额叶和额叶-皮质下功能失调敏感的评定工具。国外有常模资料，国内有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，该综合的认知检查量表并非针对临床前痴呆或轻微认知功能(MCI)的检测而编制，根据Stuss(1996)调查短的量表(如MMSE)与长的量表(如DRS)在协助诊断痴呆方面，敏感性和特异性并未改善。

　　1979年Hersch在Mattis痴呆评定量表的基础上增加联想学习、搭积木等项目，扩展为总分250分的“扩充痴呆量表”(ESD)，ESD有学习、注意、记忆、定向、计算、抽象思维、语言理解与表达及空间结构等8个因子，全部完成约需1h。国内于1990年引进并制定了北京等地方性常模。

　　④ADAS：Rosen等1984年编制，包括认知行为测验(ADAS)与非认知行为测验，认知行为测验包括定向、语言(口语理解与表达、对测验指导语的回忆、自发言语中的找词困难、指令理解、命名12个真实物品与5个手指)、结构(模仿圆、两个交错的四边形、菱形、立方体)、观念的运用、阅读10个形象性词语后即刻回忆3次的平均数与12个形象性词语的再认，共11题，费时15～20min，满分70分。非认知测验恐惧、抑郁、分心、不合作、妄想、幻觉、步态、运动增加、震颤、食欲改变等10项，每项5分，共50分，是目前少见的针对精神症状的测验。对AD组，施测者之间信度为0.99，间隔1个月再测相关性0.92，正常老人组则分别为0.92与0.65。AD患者组在ADAS-cog的每一个项目均显著差于正常匹配组的表现。未经治疗的中度AD患者每年ADAS-cog总分下降7～10分。通常将改善4分(相当于6个月平均自然下降分数)作为临床上抗痴呆药物显效的判断标准。与安慰剂对照组相差2.5分以上才能证明治疗组有效。由于天花板效应，ADAS-cog对极轻度或轻微认知功能损害(MCI)不够敏感，ADAS-cog也不适合极重度的患者。该量表常作为乙酰胆碱酯酶抑制剂他可林(tacrine)、velnacrine、毒扁豆碱(physostigmine)、多奈哌齐(安理申)和艾斯能治疗轻、中度AD的大样本、多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验的疗效评价标准之一。国内的抗痴呆药物临床试验也常用该量表。

　　由于ADAS-cog没有详细检测筹划执行功能的项目，在血管性痴呆(VD)的疗效评定中，修订版的VDAS-cog增加了言语流畅性、数字-符号转换、迷宫、数字广度的倒数等敏感测验。

　　⑤CERAD成套AD诊断用神经心理测验：美国阿尔茨海默病联合登记协作组织(CERAD)在20世纪80年代后期，制定了一套标准化的AD诊断用神经心理测验并有常模资料。测验包括：A.言语流畅性测验;B.Boston命名测验;C.词表记忆与再认(10个单词反复阅读、回忆3次，10min后回忆与再认);D.结构测验;E.Shipley-Hartford单词表;F.词语配对联想学习测验;G.Nelson成人阅读测验(用于评估病前智力功能);H.连线测验A与B;J.手指敲击测验;K.画钟测验。非英语国家如德国、韩国等亦建立了正常老人常模资料。大部分分测验已经在我国研究者中使用。

　　世界卫生组织提供的老年认知功能评价成套神经心理测验，由：听觉词语学习测验;连线测验A与B;言语流畅性测验;注意测验;语言测验;运动测验;视觉匹配与推理;空间结构测验等构成，主要内容与CERAD成套AD诊断用神经心理测验相似。该套测验在我国已有正常老人常模。

　　⑥日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)：1969年Lawton和Brody制订，主要用于评定受试者日常生活能力。ADL共分14项，评分为四级：A.自己完全可以做。B.有些困难。C.需要帮助。D.根本不能做。64分为满分，总分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。单项分1分为正常，2～4分功能减退，有2项或2项以上≥3或总分≥22为临界值，提示功能有明显减退。我国常规总分18.5±5.5。

　　(2)神经心理评定量表使用注意事项：

　　①常见错误举例：将项目分当作因子分，如使用MMSE时，将2个常见物品的命名等同于命名能力、将模仿画交叉五边形等同于视觉空间结构能力;将总体严重度不同的两种痴呆类型进行因子分比较，如要比较AD和VD的记忆功能，应该将轻度AD与轻度VD比较，而不是与中度VD比较;仅依据低于MMSE总分的划界分下痴呆诊断，就像单纯根据白细胞总数来认定感染一样，认知评定只能作为痴呆诊断的辅助工具，临床诊断必须结合患者日常活动能力变化、非认知行为症状及脑影像学、电生理学、生物化学检查结果，最后确诊有赖于随访和病理检查。

　　②认知检查结果不宜绝对化，躯体状况不佳、情绪障碍、意识欠清、受试不配合等都可以影响测验结果。纵向随访认知功能十分重要，尤其是教育程度比较高的老人。

　　③我国老年人口的特点是教育程度跨度极大，方言复杂，故在编制和使用老年认知检查法时，既要考虑认知检查的全面性，也要考虑国情因素。尤其是教育程度因素，不管是医学专家还是患者家属，都会反问：不同教育程度的老人“考试”成绩有可比性吗?我们除了根据不同教育程度划分不同的正常值，还可以根据不同教育程度编制不同的量表，比如，针对文盲老人编制非文字的、较少知识性的测验内容。

　　2.脑电图检查 脑电图(EEG)操作比较简单，而且可以多次重复检查，是一种使用广泛和相对便宜的非侵入性辅助检查工具，对痴呆的临床诊断和鉴别诊断有帮助。评价EEG时应注意以下几点：①EEG的节律或非节律成分的频率和波幅;②它们的分布和左右两半球的对称性;③正常和异常脑电波的形态;④脑电波对激活技术，如睁眼、吸气、光刺激等的反应。现在数字化脑电资料的分析，又称定量脑电图(qEEG)大大改进了脑电资料的可信度和可比性，使得在病程中发现细微脑电变化的可能性增大。qEEG对于慢性退行性脑病的早期诊断价值要超过常规EEG。以下分别介绍正常衰老和几种常见痴呆的脑电改变。

　　Berger曾在1937年报道过正常衰老和痴呆老人的EEG变化。老年人的EEG与正常青壮年人的EEG可有明显不同。老年人不能依据EEG完全排除脑器质性疾病，因为正常老年人的许多脑电改变与许多脑部疾病相似。

　　任何年龄段的正常EEG都可有属于正常范围的异常变化。年龄在20～60岁的人的典型EEG是，在觉醒和静息闭眼的情况下，大脑后部以频率为8～12Hz的中等波幅α节律为主，大脑前部和中央以低波幅的快活动为主(频率>12Hz的β节律)。如果检查对象处于嗜睡中，可有少量的频率为0～4Hz漫波活动(δ波)和极少的4～8Hz的θ波。60岁以上的人，可见出现脑电波频率减慢，可分为两种类型：一是比较常见的α节律减慢，但仍在α频率的范围之内。到90岁，α平均频率可减至9Hz，少数健康老人可减慢至8Hz。如果在清醒状态下，大脑后部的优势α节律减慢至低于8Hz，一般都认为具有病理意义。二是在颞叶区出现间发性θ波，频率为6～8Hz，可短阵出现，大约40%的健康老人中可有这种变化。有些学者认为这提示亚临床的脑血管病。正常衰老的其他EEG变化还有波幅降低，少数可见颞叶区棘波增加。

　　AD的常规脑电图可显示与年龄相关的脑电减弱表现，即对称性的枕部α优势节律减慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比较早期的AD可有以下改变：EEG脑电波的平均频率有轻度减慢;枕部α节律变慢，α波与θ波的比值降低;θ功率的相对值和绝对值都增加，光反射受损。有研究显示，相对θ功率是鉴别正常衰老与痴呆的敏感指标，而枕叶与额叶α波的比值有助于鉴别AD和血管性痴呆。视觉阅图通常很难揭示AD进展与EEG改变的关系。一些前瞻性qEEG研究发现，随着AD进展，EEG会发生明显的改变，主要表现为EEG功率的改变与病程和痴呆的程度相关，α波频率减慢，θ和δ功率增加。经神经心理测验和PET检查证明顶叶无明显受损的AD患者，其枕部α节律可保持不变，顶叶的萎缩程度与α频率及波幅显著相关。90%以上的较重痴呆患者可有qEEG异常。用qEEG来鉴别早期痴呆的敏感性较低，在20%～70%;而特异性较高，在70%～100%。

　　qEEG可反映传导通路的损害情况，有助于痴呆的诊断和治疗评价。不同脑区电活动的同步性可用来鉴别AD与血管性痴呆，还可以发现与脑室周围白质病变有关的传导通路功能异常。少数研究还发现AD患者经胆碱酯酶抑制剂治疗后，皮质脑电活动呈正常化改善，认为有助于抗AD药的筛选。1994年底，美国的Scinto等几位科学家的一项可望于诊断AD的神经生理试验，即根据瞳孔对胆碱能激活剂的反应来诊断AD。这一报道引起了人们的高度关注。诊断试验的原理系根据遗传性疾病Down综合征的成年患者(30岁以上)都出现类似于AD的脑病变，而此综合征患者对胆碱能激活剂特别敏感。这种敏感性可通过测量心率和瞳孔对这些激活剂的反应而反映出来。据此生理机制，他们用胆碱能激活剂托吡卡胺(Tropicamide)滴眼液来研究AD患者的散瞳反应。结果发现AD和可疑AD患者的瞳孔扩大程度与对照组相比有显著差异。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出现阳性散瞳反应，对照组的29例散瞳不明显。有趣的是1例经检查提示有AD但尚无症状的检测对象，在9个月后出现记忆的显著减退。作者认为这一检查可用于AD的早期诊断，理由是阳性散瞳反应可在痴呆以前出现。此试验尚有待于进一步验证。

　　3.结构性脑成像 结构性脑成像检查主要包括磁共振成像(MRI)和计算机断层摄影(CT)。退行性痴呆性疾病最常见的形态学改变是脑萎缩。

　　(1)定性分析：根据视觉印象可将脑萎缩分为不同的程度，通常分为极轻度、轻度、中度和重度。

　　(2)定量分析：任何脑结构的测量都会受到多种偏倚的影响。有几项用MRI测量海马结构体积的研究表明，早期AD患者、患有与年龄相关的记忆障碍者海马体积的萎缩程度显著地比年龄匹配的对照老人重，提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。AD海马结构测量体积可能因以下因素的影响而有差异：①疾病进展;②测量误差;③因年龄、性别和头颅大小不同而导致的个体差异;④正常的个体差异。为减小测量误差，应特别注意保证测量技术准确，建立可靠的测量效度。通常用所测个体的颅腔容积来校正不同个体间海马体积的变异。性别和年龄对海马体积的影响，可用回归分析的方法先确定两者的影响大小，再进行校正。MRI和CT另一种定量分析方法是分析脑实质的信号变化。如衰老和痴呆中常见的白质稀疏(leukoariosis)的程度，可分为极少、轻度、中度和重度。用CT或MRI测量组织密度可进行定量分析。CT测量组织密度与X线的衰减系数直接相关，用MRI测量组织密度比较复杂，而且受MRI多种参数的影响，其中主要的是T1和T2恢复时间。由于组织信号变化的定量测量难度大，故较少使用。MRI对软组织的区分能力、多平面成像、避免伪影等方面都优于CT，而且，MRI在显示与衰老和痴呆患者脑结构的准确性及敏感性方面也比CT好。

　　在脑萎缩前的一些AD的前期病变，结构性脑成像往往很难显示。AD的NFT并非均匀分布，它最早常局限于鼻内侧皮质(entorhinal cortex)，然后扩展到海马和边缘颞叶，最后扩展到其他高级联络皮质，初级感觉和运动皮质一般没有NFT。

　　脑萎缩的定量影像学研究曾被广泛采用。希望通过各种测量方法来鉴别AD与正常老人，测量的方法主要包括全脑及半球测量，如脑萎缩程度、脑室大小的定量测量等;边缘颞叶测量，如颞叶宽度、海马和杏仁核体积测量等;这些测量也可分为间接反映脑萎缩的脑脊液腔测量和直接反映脑萎缩的脑实质测量。所有这些检测方法都发现AD患者有不同程度的异常，然而，解剖性测量用于AD的诊断尚受到一定程度的限制。虽然AD与正常老人有显著差异，但是绝大多数研究都认为两者之间存在重叠。近年来的研究更多地强调MRI的边缘颞叶结构体积测量，因为人们都认为最敏感的影像学标志应该位于最早受损的脑区。几项用MRI测量海马结构体积的研究均提示海马结构萎缩是AD早期敏感的诊断指标。Deleon等的一项研究提示，边缘颞叶结构萎缩可预测是否会发展为AD。

　　神经胶质细胞增生也是AD的一个病理特点，因此，严重受累脑区T2信号测量可能反映AD与正常老人的差异。有报道AD的海马结构T2信号强度增加。Kirsch等测量海马的T2恢复时间，发现AD患者的测量值明显超过无痴呆的正常老人，认为是诊断AD的一个标志。而Laasko等根据研究认为，两者海马的T2恢复时间测量值重叠较多，很难作为一个诊断标志(表5)。

　　4.功能性脑成像 功能性脑成像是用放射性标记物来分析大脑糖代谢或脑血流，从而间接反映神经元的活动。目前常用的两种核医学方法是正电子发射断层摄影(PET)和单光子发射计算机断层摄影(SPECT)。SPECT在发现早期AD方面似乎不如PET敏感，有两项研究发现，大约1/3的轻度AD患者的脑血流灌注正常。

　　用PET研究AD患者的静息脑代谢和脑血流。绝大多数研究显示，AD患者的全脑糖代谢和血流降低，在顶颞叶的联络皮质中降低最明显;代谢降低的程度为30%～70%;顶颞叶代谢降低通常是双侧性的;额叶联络皮质的代谢降低通常较轻，但在晚期病例则很明显。患者的感觉运动皮质、视觉皮质、基底核和小脑的代谢值与正常对照组无显著性差异。

　　有关代谢障碍与认知功能的关系，许多研究认为局部代谢降低与临床上痴呆的程度相关，有的研究还发现与行为、语言、视觉空间功能等相关。Foster等报道有明显失用症状的AD患者，其右顶叶代谢明显降低，语言损害严重的患者，以左侧半球代谢降低为甚。用认知激活试验来研究PET的代谢改变是分析代谢与认知功能关系的方法之一。对正常人用1502 PET来分析各种认知活动时，局部脑血流的改变已被广泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影响，对结果的分析就变得复杂得多。Kessler-等用视觉辨认测验研究显示，AD的全脑代谢增加低于正常对照组。这类研究目前还比较少。已有的研究发现，词汇测验激活时，AD的右半球糖代谢增加，而对照组则左半球增加;记忆测验激活时，可见AD的代谢重新分配。目前看来，激活试验离临床实用还较远。

　　SPECT检查比较简便、易行。绝大部分的研究都证实AD的双侧颞顶叶血流灌注下降，可伴有或不伴有轻度额叶灌注下降。有相当一部分人左、右半球灌注不对称，甚至单侧颞顶叶血流灌注下降。大部分对严重AD患者的PET显示患者的额叶血流降低，但不是特异性的。

　　在AD患者的胆碱能神经元突触的乙酰胆碱能活性降低的基础上，已有用特异的PET和SPECT配体来测量活体中胆碱能受体分布的预初研究。一项研究显示，M胆碱受体随年龄增加而有减少，但AD和伴痴呆的帕金森病减少非常明显。另一项初步研究显示，AD的颞顶叶皮质N胆碱受体减少。

　　用MRI来测量脑血流是正在发展中的技术，称为功能性磁共振成像技术(FMRI)。FMRI可显示动态动脉血流影像。有报道FMRI和PET检测到的痴呆患者的脑灌注异常非常相似，两者的一致率可达78%。FMRI要依靠声呐成像技术和钆造影剂。FMRI可与认知功能检查同时进行，即所谓的认知激活试验。认知激活试验有望在不久的将来用于临床，但仍有许多实际操作和方法学问题有待解决。1999年有人报道用磁共振显微镜技术(magnetic resonance microscopy，MRM)能探查到尸解标本的老年斑，并已开始用于活体研究。可以相信这一技术的发展将会对AD的诊断、病程观察和疗效评价带来革命性的变化。

　　磁共振光谱(MRS)是一种能够测量活体脑内某些化学物质的功能性成像技术，目前还不可能广泛用于临床，但将来的使用价值是很大的。MSR主要对1H质子和31P感兴趣。1HMRS可产生一个含肌醇、N-乙酰门冬氨酸(NAA)、胆碱和肌酐的光谱。这些化学物质可提供神经元脱失、细胞膜磷脂和细胞能量代谢的信息。NAA信号最能反映神经元的情况，因为胶质组织不含这种氨基酸，因此，可间接测量神经元数量。用MRS检查测量NAA光谱峰值与肌酐峰值的比率可计算局部脑区神经元脱失数。对AD研究发现，患者的额、顶、顶叶的联络皮质内NAA与肌酐的比率明显降低。Shonk等发现轻中度AD患者脑内肌醇增加，NAA减少。据研究用MRS检测额叶的神经元数有助于鉴别AD和额颞叶痴呆。脑内含胆碱物质的信号反映磷脂代谢和总胆碱贮存。研究AD白质的胆碱信号所得的结果变异较大，可表现为减少、正常，甚至增加。这种变异可能系不同痴呆阶段磷脂和细胞膜代谢变化不同所致。理论上来说，31P是能直接检测磷脂代谢和磷酸肌酐及ATP等能量代谢改变的方法。已有的研究显示，31P MRS能探查到AD患者极小磷脂代谢产物的改变。Pettigrew等报道AD患者额叶的高能磷酸盐降低，不过Gonzalez等的研究显示，AD患者脑中的ATP含量在正常范围。有一项研究用MRS和PET研究，显示AD的全脑磷酸代谢增加，但PET显示的代谢缺陷可能不是高能磷酸代谢产物异常所致，而是突触减少所致。

　　5.诱发电位 反复检测诱发电位可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。

　　(1)P300：AD的P300潜伏期明显延迟，达两个标准差，且与MMSE评分呈显著负相关。AD患者的P2和P3波幅也明显下降或增高，同时靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各记录点的结果基本一致。AD患者与血管性痴呆(VD)患者P300研究结果显示差异不明显。

　　Boutros(1995)报道了P300与高度易患AD正常人的关系。19个没有AD家族史的正常志愿者与33个一级亲属中患AD的人比较，发现33例中6例一级亲属经尸解明确诊断为AD的被试者，其P50和P300的波幅明显高于27例一级亲属被诊断为可能或很可能是AD的被试者和没有AD家族史的对照组;33例N100波幅较没有AD家族史的对照组明显增高，提示有可能发展为AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明显增高。

　　陈兴时(1998)报道，AD患者的P300有以下改变：①靶和非靶波形均有不同程度的变异，以靶指标波形改变更明显，表现为整体波形分化差;②N1非靶潜伏期在额区左右侧不对称，右侧偏胜;③AD患者靶和非靶潜伏期N1均前移，非靶潜伏期P2延迟;④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。

　　Neshige(1988)报道，认知活动引起P300变化不是通过某单个波的升高或降低来表现的，而是影响较多的，甚至整个波形。虽然P3是P300中最受重视的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在变异。Patterson等(1988)发现P300中P3潜伏期与N2潜伏期存在相关，N1-N2的潜伏期变化与AD患者后期出现精神症状有关。与内源性认知功能有关的成分不仅有P3，还可能有N1-N2及其他。关于AD患者P300改变的解释，潜伏期靶刺激P3、非靶P2成分延长说明AD对靶刺激的辨认速度与决定过程缓慢。N1靶和非靶潜伏期前移与AD患者病情较严重、晚期出现的某些精神症状有关。波幅下降说明AD患者对信息接受与反应的量减少，这与AD的大脑皮质萎缩，参与反应的大脑神经细胞数减少有关。

　　(2)CNV(伴随负反应)：它是一种稳定电位偏转，也能反映AD患者的认知衰退和脑功能的变化。由于在检测CNV的过程中，需患者作按键反应，因此能监测患者配合的程度，同时能检测患者的RT。

　　顾永健(1999)报道62例老年痴呆与22例年龄相匹配的正常老人CNV，并于第1次检测2～3年后对随访到的22例老年痴呆患者进行复测。发现：①与正常老人相比，痴呆组指令信号开始至按键的RT和命令信号后负变化偏转至零电位的时程(PINV)较长，期待波峰值较低，其积分面积较小，CNV波形不规则，期待波不稳定，波形前低后高者较多。②被随访的22例复测量表分较第1次量表分明显减低。第2次测得CNV指标中，RT较第1次长，PINV缩短，期待波不稳定，波形中低成分增多，前低后高减少，PINV与后反应融合及后负反应时程延长者减少。

　　OConnor(1977)发现痴呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier(1984)也发现AD患者有CNV的极向倒置，出现CPV(contingent positive variation)波形。国外不少学者研究证实，AD患者CNV和PINV时程有延长，因AD是一种退行性疾病，伴大脑胆碱能系统失衡。Zappoli(1988)发现AD患者CNV波幅下降，使用了与乙酰胆碱能有关的药物后，其CNV结果有改善，所以CNV的某些指标是一种状态标志。

　　(3)MMN：Pekkonen(1994)报道9例AD患者的MMN面积随着刺激间隔的增加显著减少。

　　(4)SEP(体感诱发电位)：老年性痴呆患者SEP某些成分，如P100的延迟，反映了双侧皮质区活性受体有某种干扰。当传导通路不畅通时，大量神经元失活，突触数目减少，故神经传递速度明显下降。

　　(5)VEP(视觉诱发电位)：Straumanis(1973)和Vissen(1985)对老年性痴呆进行闪光VEP测定，发现中潜伏期波幅增大和长潜伏期波峰延长。痴呆的严重程度与VEP潜伏期延迟有一定的相关性。

　　Coben(1983)在轻度痴呆中使用模式翻转VEP，结果显示VEP的潜伏期显著延长，特别是晚期潜伏期。研究AD的VEP不仅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潜伏期最为关注。模式翻转VEP中的P100被认为起源于纹状体或视皮质，P100潜伏期反映了刺激信号到视皮质的转换时间。视觉通路的损害、皮质下损害均可导致P100潜伏期延长。

　　楼翡璎(1998)报道，AD患者F-VEP提示，闪光VEP中的N2、P3潜伏期延长，P2、P3波幅明显低下，较国外Visser等报道更为显著，可能与样本的痴呆程度偏重有关。

　　(6)ABR：Harkins(1981)报道6例AD患者ABR，他发现Ⅰ～Ⅴ波间的中枢传导明显延长。以后Harkins和Lenher(1988)的研究首先通过换算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潜伏期等同，发现AD患者比两正常组Ⅴ波潜伏期显著延长和Ⅴ波波幅显著减小。在以后的研究中，中枢神经传导时间(Ⅴ波潜伏期减去Ⅰ波潜伏期)的增加和Ⅲ波潜伏期的增加在AD患者中也被观察到。Visser(1990)报道19例AD患者和其他类型痴呆的ABR，其特点是波Ⅰ的潜伏期和波幅与正常老人无差别，波Ⅱ～Ⅳ的潜伏期有明显延长，波Ⅲ～Ⅳ的波幅也有升高。Gerson(1992)报道了28例正常老人和17例AD患者的ABR，记录5种听觉声调刺激两脑半球功能水平的反应，结果发现AD患者两脑半球反应差别上明显大于正常老人。

　　陈兴时(1998)报道，AD患者ABR有如下改变：①ABR个别成分缺失;②ABR中的绝对潜伏期波Ⅴ以及绝对波幅波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ在Fz、Cz和Pz 3个脑区有明显差异;③在中央区，绝对潜伏期波Ⅲ以及绝对波幅波Ⅰ和波Ⅱ左右呈不对称;④AD患者绝对潜伏期波Ⅰ明显延迟;⑤AD患者绝对波幅的波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ和波Ⅶ明显减低。

　　(7)AEP(听觉诱发电位)：Visser(1985)等使用AEP和EEG技术，证实AEP比EEG在监测痴呆方面更有价值，AEP比EEG能提供更特异的信息。在皮质和脑干受损时，AEP中短潜伏期波峰是异常的。在变性损害导致的痴呆中，AEP仅有晚期复合波潜伏期延长。上述差异在EEG中不可能出现。

　　陈兴时(1998)报道AD患者的AEP，各记录部位的潜伏期指标均见延迟，波幅下降;发现AD患者认知功能与AEP潜伏期P1、N1、N2呈负相关。

　　诱发电位结合MMSE量表测定，能反映认知功能和脑功能的变化，反复检测诱发电位可作为动态观察病情严重程度和进展快慢的手段之一，且有助于早期诊断。

　　估计有60多种疾病可出现类似痴呆的临床症相，其中有些是可治疗或可逆的，因此鉴别诊断具有重要意义。

　　1.正常老化与AD 两者关系存在争议;多数学者认为二者有别。AD是一个独立的疾病单元，有其病理生理基础，不是正常的老化加剧。

　　2.老年人良性健忘症(Benign Senescent Forgetfulness，BSF) 现名年龄相关记忆障碍(age-associated memory impairment，AAMI);指老年人有健忘症状而缺乏痴呆临床证据，是一种正常或生理性非进行性大脑衰老的表现。AD记忆障碍主要涉及铭记困难，即学习新知识困难和不能保存记忆。而AAMI的记忆减退主要为记忆再现过程障碍，不能自如地从记忆库中提取已保存的信息。如记不住人名、地点、电话号、邮政编码，但经提示能回忆起来。病人对此往往感到负担，或主动求医或设法弥补而采用记笔记、请人提醒等办法。AAMI与早期痴呆鉴别可能存在困难，因二者记忆减退存在某些重叠，需长期随访才能作出正确判断。

　　AAMI诊断标准：

　　(1)年龄至少50岁。

　　(2)主诉日常生活中逐渐出现的记忆减退(如记名字困难、将东西放错、忘记电话号)。

　　(3)记忆减退的心理测查证据，如公认的标准化测验操作分比年轻人平均值至少低一个标准差。

　　(4)总的智力功能无损。

　　(5)无痴呆证据。

　　(6)现在和过去无任何可引起认知障碍的内科疾病、神经病或精神病，包括亲精神药物或其他药物、或酒滥用。也无1h以上意识丧失的脑外伤史(引自Crook T，Bartus RT，Ferris SH等，1986)。

　　3.血管性痴呆(VD) 我国血管性痴呆较西方国家多见。应与AD相鉴别，鉴别要点见表6。

　　4.皮克病(表7)。

　　5.Creutzfelt-Jacob病(表7)。

　　6.帕金森病(PD) 是一种神经科常见病，长期随访约1/3患者发生痴呆。PD病人Mynert基底核也有病变，因此也有胆碱能功能低下，故PD可兼有皮质下及皮质痴呆特征。PD性痴呆是一种独立疾病还是合并AD尚有争议，鉴别诊断见表8。

　　7.Lewy小体痴呆 据报道本病并非少见，因病理可有老年斑，但无NFTs，易误认为仅有老年斑的AD。该病是一种进行性痴呆，病程波动且较早出现幻觉等精神症状，可与AD区别。常伴有明显锥体外系症状，因而临床上很难与PD痴呆区别。该病特征性组织病理改变为大脑皮质和黑质有Lewy小体。对抗精神病药锥体外系副作用十分敏感，可能反映黑质纹状体多巴胺神经元缺损。

　　和AD病人一样，新皮质ChAT也有广泛脱失，尾核有多巴胺减少，PD也有类似改变。无痴呆的PD，Lewy小体主要在皮下区，皮质的ChAT呈中度减少。有痴呆的PD病人，Lewy小体在皮质，且皮质ChAT显著减少。

　　8.正常压力脑积水(normal pressure hydrocephalus，NPH) 又名隐性脑积水、低压脑积水。多数病因不明，部分病例有脑出血、脑外伤或脑膜炎和脑血管病史。病理改变脑基底池和蛛网膜下腔蛛网膜增厚粘连，阻碍脑脊液从脑室流向矢状窦，从而引起各种症状。多在60岁左右发病，男女均可罹患。临床主要表现为痴呆、步态不稳、尿失禁三联征。亚急性起病，病程呈波动性，常在数月内达高峰。检查脑室对称性扩大，尤以侧脑室前角明显。脑室分流术可缓解神经精神症状。

　　9.麻痹性痴呆 由梅毒螺旋体引起的一种慢性脑膜脑炎，呈逐渐发展和进行性病程。主要临床相为进行性痴呆和人格改变。常有神经系统症状，如阿罗瞳孔，血液康瓦反应和脑脊液胶样金试验往往呈阳性，新中国成立后这种病在我国已罕见。

　　10.抑郁性痴呆综合征 认知障碍病人可出现抑郁症状。Reding等(1985)报道转到痴呆门诊的病人，27%符合抑郁诊断标准。他认为抑郁和痴呆之间存在某种联系：①认知障碍病人可出现抑郁反应;②抑郁和痴呆均可因卒中或PD而产生;③痴呆症状可酷似抑郁症状而误诊为情感性障碍;④抑郁可伴有“痴呆”综合征。抑郁症初发于老年期并不少见。病人思维迟缓、对答缓慢、音调低沉、动作减少，可给人以“痴呆”的假象(也有称之为“抑郁型假性痴呆”)。所谓假性痴呆系指抑郁性痴呆，即认知障碍可逆。虽抑郁症起病较急并有明显的起病界限，病前智能和人格完好，临床症状以情绪抑郁为主，但仔细检查可发现尽管他们反应迟缓，但仍有内容切题的应答。对抗抑郁药疗效好，并无后遗人格或智能缺损。

　　与器质性痴呆不同。实际上抑郁病人表现的认知障碍并无真假可言。这种病人用抑郁性痴呆综合征(dementia syndrome of depression，DSD)这个名称似更确切。

　　DSD和AD的鉴别如下：

　　(1)与原发性痴呆相反，DSD起病和求医间隔时间较短。

　　(2)DSD既往多有情感障碍病史。

　　(3)DSD病人有抑郁心境和妄想者比AD多。

　　(4)AD病人行为衰退与认知障碍程度一致。

　　(5)DSD的睡眠障碍更重，常有早醒。

　　(6)DSD自知力保存，在鼓励或提示下记忆测验成绩常有改进。

　　(7)AD病人表现有特征性言语贫乏，可伴有错语症，DSD则否。

　　(8)结构性成像研究显示，DSD病人也可出现脑密度减低及和痴呆病人类似的脑室/脑比值增大。但此发现的预后意义尚不清楚。

　　(9)DSD的功能性成像研究，如PET显示不对称的额叶代谢低下，左侧较明显，用抗抑郁药治疗好转后可恢复正常。此额叶代谢低下与AD双颞叶代谢低下不同。

　　DSD的结局尚未确定，有报道44例DSD病人，经治疗后都恢复了病前认知水平，8年后随访，89%出现AD。

　　11.AD与脑血管病可同时存在，但一般本病不以卒中发作起病，早期可无偏瘫、视野受损和共济失调等体征;但晚期亦可能出现。如有证据表明本病与脑血管病同时存在，则应确定00.02阿尔采末病混合型的诊断。

　　12.功能性精神病 方雍生等(1990)报道160例符合DSM-Ⅲ-R诊断标准的AD病人早期症状，56%(90/160)病人以功能性精神障碍为主，缺乏明确痴呆症状，往往误诊为功能性精神病。其中躁狂状态38例(24%)，表现为情感高涨、激惹性增高、夸大妄想、暴食、性意向增强、爱管闲事。幻觉妄想状态35例(22%)，其中被害妄想19例，幻听10例，被窃妄想9例，夸大妄想3例，嫉妒妄想2例。抑郁状态17例(11%)，其中疑病8例，焦虑7例，言行迟缓5例，情绪低落4例，自责自罪3例。