新近推出的阿尔茨海默病诊断标准的临床实用性

 　阿尔茨海默病（Alzheimer’disease，AD）是一种常见的、与老化密切相关的、以认知功能障碍为主要临床特征的神经退行性疾病，其突出的神经病理改变是脑内相关区域的B-淀粉样蛋白（B-amyloid，AB）沉积、神经原纤维缠结形成以及神经元的丢失和突触数量减少等，在65岁以上的老年人口中AD发病率高达5%-8%，已成为严重危害老年人身心健康的主要疾病，给社会、家庭带来沉重的经济和心理负担。

　　一、 AD诊断标准的发展现状

　　长期以上，AD的早起诊断存在着很多的困难，其主要原因是患者“无症状”其生物学标志物的变化与“有症状”期的临床表现之间存在很大的异质性。目前AD的临床诊断依然沿用1984年美国国立神经病学-语言障碍-卒中研究所和AD及相关疾病学会（NINCDS-ADRDA）发布的AD临床诊断标准。这个标准强调“认知功能损害程度一定要影响患者的日常生活能力和社会活动能力，AD的诊断才能成立”，确实给AD患者的早期识别、早期诊断和早期治疗带来了很大的困难。如果能够充分认识揭示AD的疾病发展与可能出现的临床表现之间的关联性，临床医师就有可能从漫长的AD临床前阶段开始干预治疗，从而为延缓疾病进展争取到关键而又宝贵的治疗时间窗。

　　随着近20多年来分子遗传学、神经生物化学和神经影像学的研究进展，人们对AD的发展过程有发展阶段有了更新、更全面认识，对引起老年期痴呆的原因也有了更深入的了解。2007年，NINCDS-ADRDA在lancet Neurology上发表了供临床研究用的诊断标准，首次把近年来的生物学标志物的研究成果作为客观依据纳入修订的诊断标准中，该标准认为结合AD的核心症状（早期、显著的情景记忆障碍）及任一辅助指标{大脑磁共振成像示内侧颞叶萎缩，脑脊液内淀粉样蛋白或tau蛋白含量异常、大脑正电子反射断层扫描示大脑双侧颞叶糖代谢减低或淀粉样蛋白沉积、直系亲属中有已证实的长染色体显性遗传突变所致痴呆}，即可作出AD的诊断。NINCDS-ADRDA诊断标准为AD的临床诊断提供一个崭新的视角，它强调了生物学标志物在AD诊断中的作用，但其临床的适用性也因此受到了许多临床医师的质疑，因为其纳入的生物学标志物并没能覆盖AD疾病发展的全过程。

　　二、 最新修订版AD诊断标准的特点

　　从2009年开始，美国国立老化研究所与AD协会组织了一系列的专家协商会议，试图制定一个能充分反映AD疾病发展过程、供临床和科研使用的诊断标准。随之由美国国立老化研究所与AD协会联合牵头组建了3个独立的工作小组，分别进行AD痴呆诊断标准、AD源性轻度认知损害（MCI）诊断标准和AD临床前阶段诊断标准的制定工作，最后形成了1个推荐意见和3个独立的诊断标准，并与2011年5月在Alzheimers&Dementia上正式发表。最近首都医科大学宣武医院神经内科的贾准进行了认真的翻译，力图及时地把AD研究领域的最新成果介绍给国内同行们，这将为我国AD临床科学研究者开展高质量的相关研究提供有益的帮助，并为探索适合于我国AD患者的诊断标准奠定重要基础。

　　将最新修订版的AD诊断标准与1984年版的NINCDS-ADRDA诊断标准相比较，可见两个显著的差别：一是增加了能反映AD潜在疾病状态的生物学标志物；二是编制了能体现AD不同认知障碍阶段的诊断标准。由于AD神经病理改变与AD的临场症候群之间攒在着很大的异质性，为了在AD诊断标准中能更准确、客观地进行表述，工作小组专家们针对AD的发展过程和发展阶段分别提出AD病理生理过程（AD-P）和临床阶段（AD-C）两个概念，试图从语义上和概念上对两者进行必要的区分。此外，还根据AD认知障碍程度从无到有、从轻到重的不同阶段，提出了AD临床前阶段、AD源性MCI和AD痴呆等3个崭新的概念。所谓AD临床前阶段指的是：“无任何症状、但有反映AD病理改变的生物学标志物的人群，或者有轻微的认知功能减退、但还不符合MCI临床诊断标准的人群；而、AD源性MCI主要针对的是那些经过若干年时间可进展为AD痴呆的MCI患者；AD痴呆则包括不经典AD、典型AD和混合型AD等3中形式。

　　先前人们已经清楚的认识到：随着AD-P的进展，认知功能障碍是逐步出现并加重的。因此，以往的诊断标准通常是以AD是一个临床病理实体为前提，认为凡是满足AD临床诊断的患者，都应该存在相对应的AD病理改变。而实际上AD临床表现和病理变化之间存在很大的不一致性，有广泛AD神经病理变化的患者，如：1984年版的诊断标准严格遵循临床-病理对应模式，不能反映AD在最终进展为痴呆之前改变逐渐积累的发展过程，特别是介于正常与痴呆之间的这种中间阶段的AD病理变化情况，而修订版的诊断标准则重点讨论这种中间阶段临床表现和病理变化的特点，以及临床变现和病理改变的不一致。

　　三、 特异性生物学标志物有助于AD的早期诊断

　　1984年版的AD诊断标准仅以临床表现和病理学变化作为依据，然而近年来有关生物学标志物证据在临床诊断中的应用越来越受到人们的普遍关注。通常人们把生物学标志物分为两大类：一是反映AB沉积的生物学标志物，如：脑区异常淀粉样蛋白的沉积和脑脊液中AB42的减低；二是反映神经元损害的生物学标志物，如：脑脊液中tau蛋白升高（总的tau蛋白和磷酸化的tau蛋白）、颞顶叶皮质脱氧葡萄糖摄入减少、海马或颞顶叶的萎缩。确定用于临床诊断的生物学标志物，不但需要与AD-P之间有很好的相关性，而且要求对AD诊断具有良好的特异性。修订版中AD疾病发展的3个阶段均提到了生物学标志物，但在每个阶段，生物学标志物在诊断中所发挥的作用不尽相同。在AD临床前阶段，生物学标志物对帮助确立是否存在AD-P有着不可替代的作用；而在AD痴呆和AD源性MCI，患者的临床表现对诊断最为重要，生物学标志物仅是辅助的支持性的证据。

　　四、 最新修订版的AD诊断标准仍存在局限性

　　虽然反映ad-p和AD-C的新概念和新分期的提出，对制定新的AD诊断标准有着十分重要的意义，但是我们也要认识到目前划分生物学标志物的正常和异常的界限值并不是太可靠，还需要进行更多的临床研究来统一、规范和标准化生物学标志物的评估体系。此外，我们应该看到新的AD诊断标准的理论依据完全依赖于AB异常学说，但AB代谢异常仅是AD众多的发病机制之一，并不能代表ad-p的全部。而且目前的临床研究也尚未证实生物学标志物出现异常的老年人一定就会发展AD痴呆，因此，我们如果在无症状的临床前期单纯依据阳性的生物学标志物监测结果做出AD诊断，就极易造成部分人群临床诊断上的错误。即便是正确诊断的那部分人群，从无症状的AD临床前阶段发展到AD痴呆大概需要10-20年的时间，然而目前还没有更可靠的治疗措施可提供临床医师采用，轻率地做出诊断无疑会引来不必要的医学道道和伦理上的争议。当然，新的AD诊断标准的颁布，在使AD的诊断获得了直接证据的同时，也为AD的临床诊断提出了更高的要求，生物学标志物监测将会直接增加患者的就医成本，广泛开展相关的生物学标志物诊断技术也将对现行的医疗体系产生一定的影响。

　　总之，新的AD诊断标准中所定义的AD疾病分期等概念，体现了AD疾病发展的全过程，并强调可以通过联合检测多种生物学标志物使得AD患者的早期识别和早期诊断得以实现。与之相应的是，AD治疗的时间窗也随之前移到认知损害症状出现前的“症状前”阶段，从而有望通过早期干预更大限度的治疗已存在AD分子病理变化的“正常”人，以延缓AD临床病理过程的发展速度。因此，新的诊断标准的推广和应用无疑将提高我国AD临床研究水平，对广大临床医师开展规范化的临床治疗活动也会有很好的知道作用。但是需要注意的是，AD新定义以及修订后的研究诊断标准，由于诸多人种、地域和文化等差异，其科学和实践价值还有待于进一步评判。我们既要重视生物学标准物在AD诊断中的价值，也不要忽略个体化的临床症状对AD不可替代的重要作用。

　　来源：《中华神经科杂志》第五期 作者：张晓春