所以:
AUC=Fx0/KV
(5)清除率的求算
根据式AUC=Fx0/KV和C1=(-dX/dt)/C=KV,可求得血管外给药的清除率C1为:
C1=Px0/AUC
(6)滞后时间t0的求算
对于血管外给药,不管吸收速度常数与消除速度常数大小如何,在半对数图上通过末端直线的外推到t=0的截距与残数线的截距应相等。如两条直线在t>0处有交点,就说明在药物被吸收前有一个时滞,这时使用下面的血药浓度-时间关系式更为准确(式中t0为时滞)。
☆☆考点5:双室模型
1.双室模型静脉注射给药
双室模型静脉注射给药,中央室药物量(x1)与时间(t)的函数关系为:
将上面两式相加,得:
因此,
2.双室模型血管外给药
双室模型血管外给药,中央室血管浓度(C1)与时间(t)的函数关系为:
☆ 考点6:多剂量给药
1.单室模型静脉注射给药
(1)多剂量函数
式中:n--给药次数;τ--给药周期。
当给药次数n充分大时,上式可简化为:
(2)n次给药时的血药浓度
(0≤t≤τ)
(3)稳态血药浓度
(4)稳态最大血药浓度
(5)稳态最小血药浓度
2.单室模型血管外给药
(1)n次给药的血药浓度
(2)稳态血药浓度
3.双室模型
(1)n次静脉注射给药血药浓度与稳态血药浓度
(2)n次血管外给药浓度与稳态血药浓度
4.平均稳态血药浓度
平均稳态血药浓度指多剂量给药达稳态血药浓度时,在一个剂量间隔内血药浓度-时间曲线下面积与给药间隔时间的比值。
(1)单室模型静脉注射给药
(2)单室模型血管外给药
(3)双室模型静脉注射给药
(4)双室模型血管外给药
5.首剂量和维持剂量
希望尽快达到有效治疗目的,第一次给予一个较大的剂量,使血药浓度达到有效治疗浓度,以后再给一定剂量维持其有效治疗浓度。
(1)单室模型静脉注射给药首剂量
(2)单室模型血管外给药首剂量
☆ ☆☆☆考点7:非线性药物动力学和统计矩法
1.非线性药物动力学
有些药物的体内吸收、分布、代谢与排泄过程需要酶或载体参与完成,如药物的生物转化、肾小和分泌和胆汁分泌,易产生饱和现象,具有非线性药物动力学特征,只能用米氏方程来描述。
(1)米氏方程。1913年,Michaelis-Menten发表了描述酶参与的物质变化动力学过程,其方程式如下:
式中:km为米氏常数;Vm--该过程理论最大速率;C--血药浓度。
(2)米氏过程的药物动力学特征。包括两种极端情况:
①第一种极端情况:当大剂量给药时,血药浓度较高(C远大于Km)时,米氏方程可简化为零级动力学过程,即呈现零级动力学过程;
②第二种极端情况:当药物浓度降低到一定程度或小剂量给药,血药浓度较低(C远小于Km)时,米氏方程可简化为一级动力学过程,即具有一级动力学特征。
(3)生物半衰期
非线性动力学过程,生物半衰期随剂量增加而延长。
(4)血药浓度-时间曲线下面积
非线性动力学过程,血药浓度-时间曲线下面积与给药剂量不成正比。
2.统计矩法
用统计矩分析药物的体内过程,其计算主要依据是药物浓度-时间曲线下不受数学模型的限制,适用于任何隔室,故为非模型分析方法。
在药物动力学中,药物通过机体的过程是一个随机过程,血药浓度-时间曲线可成药物在体内的滞留时间的概率分布曲线,不论何种给药途径,从统计学可以定义以下三个统计矩:
(1)零阶矩(AUC)。血药浓度-时间曲线从零到无限大时的曲线下面积定义为零阶矩。
(2)一阶矩(MRT)。药物通过机体(包括释放、吸收、分布和消除过程)所需要的平均滞留时间称为一阶矩。
MRT=AUMC/AUC
(3)二阶矩(VRT)。平均滞留时间的方差称为二阶矩。因较高阶矩误差大,所以二阶矩在药物动力学中较少应用,仅零阶矩与一阶矩用于药物动力学分析。
(4)用统计矩估算药物动力学参数。通常不需要对药物的体内过程作某一种隔室模型的假定。只要药物在体内过程符合线性过程,它都可应用于任何隔室模型,可用统计矩求算的药物动力学参数:
①半衰期、清除率和稳态时的分布容积
t1/2=0.693MRTiv
不管某药物的分布特征如何,MRTiv总是代表静脉注射中消除63.2%所需的时间。平均滞留时间取决于给药方法,对于短时间恒速静脉滴注,其平均滞留时间为:
式中:iv--静脉注射;inf--静脉滴注;T--快速静脉滴注时间。因此可见,MRTinf总大于MRTiv。
清除率是表征药物动力学特征最重要的参数,它可定义为:
表观分布容积Vss,可通过清除率与平均滞留时间相乘求得。
②生物利用度和平均稳态血药浓度。统计矩是根据血药浓度-时间曲线下面积进行计算,因此生物利用度与平均稳态血药浓度,可表示如下:
☆ ☆☆考点8:生物利用度和药物动力学模型判别方法
1.生物利用度
生物利用度是指制剂中的药物进入体循环的相对数量和相对速度。
生物利用度包含药物的吸收速度与吸收程度两个方面的问题,因此生物利用度有两项参数:①生物利用的程度即吸收程度,是指与标准参比制剂相比,试验制剂中被吸收多少的相对比值;②生物利用的速度即吸收速度,是指与标准参比制剂相比,试验制剂中药物被吸收快慢的相对比值。
生物利用度是一个相对的概念,因为根据所选标准参比制剂的不同,得到的生物利用度结果将不同。如果用静脉注射剂为参比制剂,因静脉注射给药药物。100%进入体循环,所求得的是绝对生物利用度。当药物无静脉注射剂型或不宜制成静脉注射剂时,所求得的是相对生物利用度。
AUC可代表药物被吸收的程度。吸收速度可用到达峰浓度的时间达峰时(tmax)来表示。可用待吸收的百分数法、残数法等求算吸收速度常数ka。
2.生物等效性
生物等效性系指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同剂量,其吸收速度和程度没有明显差异。
3.生物样品分析方法的基本要求
生物利用度和生物等效性试验评价时,首选色谱法,要求特异性强;灵敏度高;精密度好;准确度高;标准曲线应覆盖整个等测浓度,不得外推。
4.生物利用度与生物等效性评价
受试制剂与参比制剂应根据药物动力学参数进行统计分析作出生物等效性评价。统计分析方法常采用交叉设计方差分析后,用双单侧检验和(1-2α)置信区间法进行评价。AUC和Cmax数据应先进行对数转换,然后进行统计分析。在置信水平α=0.05时,若受试制剂的参数AUC的90%可信限落于标准参比制剂的80%~125%范围内,对Cmax可接受范围在70%~145%范围,则可认为受试制剂与参比制剂生物等效。
5.药物动力学模型差别方法
药物动力学模型差别方法最常用的方法有作图法、最小残差平方和差别法、拟合度差别法、ALC最小差别法和F检验法。