药物化学[3]

第十三章 抗生素
作用机制有四种：
1、干扰细菌细胞壁的合成 青霉素类、头孢类 D-丙胺酸多肽转移酶抑制剂
2、影响细菌蛋白质的合成 四环素、氨基糖苷类、大环内酯类、氯霉素类
3、抑制细菌核酸的合成 利福平
4、损伤细胞膜 多肽类、多烯类
第1节 --内酰胺类抗生素
一、青霉素及半合成青霉素类 6-APA (2S，5R，6R) 过敏原：青霉噻唑基，故有交叉耐药性
青霉素G：1、酸性下不稳定，分子重排成青霉二酸 3、碱中羟肟酸铁反应 碱开环
2、强酸加热下成青霉醛和青霉胺 4、酰胺侧链影响活性，口服水解破坏
氨苄西林：成钠盐供注射，第一个用于临床的广谱青霉素。用右旋体。市售三水物
性质： 1、a-氨基酸：茚三酮反应 2、多肽链：双缩脲反应，碱性酒石酸酮紫色。
阿莫西林：(羟氨苄青霉素) 右旋体。同上，发生青毒素的降解反应和氨苄西林的聚合反应。
替莫西林：-CH O，对-内酰胺酶高度稳定。革兰氏阴性菌引起的尿路和软组织感染。-噻吩
哌拉西林：常用钠盐。在a-氨基上引入极性较大基团，对绿脓杆菌有效。 广谱、长效
二、头孢菌素及半合成头孢菌素类 ：7-ACA ( 6R，7R )
对酸较稳定，与青霉素很少或无交叉过敏性，彼此无交叉过敏反应。
头孢噻吩钠：第一代头孢菌素。用于耐青霉素细菌引起的各种感染，口服不易吸收，注射给药。
头孢噻肟钠：第三代头孢菌素。对革兰氏阴性菌，尤肠杆菌强。
甲氧肟基对-内酰胺酶高度稳定，顺式大于反式100倍，光照下易顺转反，故避光。
二氨基噻唑基团，增加亲和力，广谱。 只能注射、耐酶、广谱。
头孢哌酮钠：第三代头孢菌素。对绿脓杆菌的作用较强，注射给药。 与哌拉西林相似
头孢氨苄：臭。阳性大于阴。干燥下稳定，强酸强碱、热、紫外线水解。PH 8.5以下稳定。
性质：1、茚三酮反应 2、硝酸-硫酸 ：黄色(头孢类反应)
头孢羟氨苄：特异臭。性质同上，可口服。
头孢克洛：为半合成可口服的第二代头孢菌素。
三、非经典的 -内酰胺类抗生素及 -内酰胺酶抑制剂
克拉维酸、舒巴坦、氨曲南：对酶有抑制，本身又具有抗菌活性。
第二节 四环素类抗生素
由放线菌产生的一类广谱抗生素，菲烷骨架。
一、天然四环素：金霉素，土霉素，四环素。 二、半合成四环素类抗生素
第三节 氨基糖苷类抗生素
链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素。碱性，硫酸盐，良好水溶性。性质稳定，可配制成水液保存，具旋光性。副作用损害第八对颅脑神经，引起不可逆耳聋，对儿童毒性大。
阿米卡星：半合成氨基糖苷类抗生素。适于对卡那、庆大霉素耐药的G所致的尿路、败血症等。
性质：1、与蒽酮的硫酸溶液显蓝色 2、碱性下与硝酸钴沉淀 3、茚三酮反应
第四节 大环内酯类抗生素
红霉素：十四元大环，酸性不稳定。首选耐药的金黄色葡萄球菌和溶血性链球菌引起的感染。
水溶性小，只能口服，酸中不稳定，易被胃酸破坏。与乳糖酸成盐供注射用。
另有罗红霉素、麦迪霉素、螺旋霉素。
第五节 氯霉素类抗生素
氯霉素：两个手性C，四个异构体，1R，2R[D-(-)苏阿糖型]有活性。无水乙醇右旋，乙酸乙酯左旋。
性质：1、白或黄绿色晶状结晶 2、性质特稳定，耐热，强酸强碱水解--苯腙
3、--NO ，与氯化钙和锌粉还原…铁成络合物
应用：治疗伤寒、副伤寒等。长期损害骨骼的造血功能，引起再生障碍性贫血。
甲砜霉素：合成的氯霉素类似物。将硝基换成强吸电子基甲砜基(H CO S-)，混旋与左旋基本一致。
第六节 其他抗生素
盐酸林可霉素、林霉素。
总结：右旋体： 氨苄西林、阿莫西林 ， 氨基糖苷类具旋光性
水合茚三酮反应：(a-氨基酸) 头孢氨苄、头孢羟氨苄、氨苄西林、阿莫西林、阿米卡星、
链霉素、庆大霉素
稳定：氯霉素(强酸强碱水解)、氨基糖苷类(可成水液)、头孢氨苄(PH 8.5以下稳定)。
-内酰胺酶高度稳定：替莫西林：-CH O 头孢噻肟钠：甲氧肟基；二氨基噻唑，广谱
酸中不稳定：红霉素、青霉素G
生物合成：青霉素、红霉素 除钠盐几乎都不溶于水

第十四章 抗肿瘤药物
第一节 烷化剂
烷化剂属细胞毒类药，对正常细胞同样抑制，恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发。
一、氮芥类：烷化基部分(功能基)+载体部分(改变药物选择性)
盐酸氮芥：只对淋巴瘤有效，毒性大。
氮甲：(甲酰溶肉瘤素)，氮甲+苯丙氨酸。精原细胞瘤显著，毒性低，可口服
性质： 1、遇光变红 2、碱中水解 3、茚三酮反应
环磷酰胺：前药。被P450氧化酶氧化，成4-羟基(酮基)环磷酰胺…毒性小，广谱。
异环磷酰胺：前药。生成单氯乙基环磷酰胺。
为骨骼抑制等肾脏毒性、尿道出血。与尿路保护剂美司钠合用。
三、亚硝基脲类：
卡莫司汀(卡氮芥)：脑瘤及中枢瘤 性质： 1、酸碱中均不稳定。
二、乙撑亚胺类
塞替派：治疗膀胱癌的首选药。
四、甲磺酸酯及多元醇类
白消安(马利兰)：治疗慢性粒细胞白血病。不良反应：消化道反应及骨骼抑制。
性质： 1、加NaOH 水解脱氢---乙醚样特臭四氢呋喃。
第二节 抗代谢药物
通过对DNA合成干扰，抑制肿瘤细胞生存和复制所必须的代谢途径。多用于治疗白血病。生物电子等排原理作结构改动，与代谢物相似。
一、嘧啶拮抗物：
1、 尿嘧啶：氟尿嘧啶(5-FU)：实体肿瘤首选。疗效好，2、 毒性大，3、 严重消化道、骨骼抑制。
性质：1、溶于稀HCl和NaOH 2、亚硫酸钠中不稳定
卡莫氟：是5-FU的前药。对结肠、直肠癌的疗效较高。
2、胞嘧啶：盐酸阿糖胞苷：前药，体内转化成三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶阻止DNA合成。口服吸收较差，静脉连续滴注。用于治疗急性粒细胞白血病。
3、六甲蜜胺：HMM广谱，嘧啶类抗代谢药，抑制二氢叶酸还原酶。
二、嘌呤拮抗物：
巯嘌呤(6-MP)：前药，酶促为6-硫代次黄嘌呤核苷酸(硫代肌苷酸)，抑制嘌呤核苷酸生物合成。 性质：1、黄色结晶性粉末。 各种急性白血病的治疗。
三、叶酸拮抗剂
甲胺蝶呤：与亚叶酸钙合用降低毒性。主要用于治疗急性白血病。
性质：1、黄色结晶粉末，溶稀碱稀酸 2、二氢叶酸还原酶抑制剂
四、羟基脲
羟基脲：为核苷酸还原酶抑制剂，阴止DNA合成。
第三节 抗肿瘤天然药物
一、抗肿瘤抗生素：直接作用于DNA，为细胞周期非特异性药物。
阿霉素、柔红霉素：急性粒细胞白血病淋巴细胞白血病，骨髓抑制，心脏毒性。
米托蒽醌：细胞周期非特异性药物，作用是阿的5倍，心脏毒性小。急性白血病复发。
二、抗肿瘤的植物药有效成分：喜树碱、长春新碱、紫杉醇
第四节 金属配合物抗肿瘤药物
顺铂：DNA复制停止，阻碍细胞的分裂，反式无作用，胃肠道反应多见。
性质：1、亮黄色或橙黄色。 2、170 C转化为反式 3、水液不稳，光、空气不敏感。
卡铂：对肾脏、消化道反应及耳毒性较低，需静注。
第五节 其他抗肿瘤药物
昂丹司琼：5-HT 受体拮抗剂 。辅助治疗，预防或治疗化疗药物和放疗药物引起的呕吐。他莫昔芬
前药 ：环磷酰胺、异环磷酰胺、卡莫氟、盐酸阿糖胞苷、巯嘌呤 口服：氮甲、白消安
甲胺蝶呤、六甲蜜胺：二氢叶酸还原酶抑制剂 黄色结晶性粉末：甲胺蝶呤、巯嘌呤顺铂
第十五章 甾体药物
基本骨架为环戊烷并多氢菲，四个环之间都是反式稠合，即5a系，6个手性C 。分雄、雌、孕甾。
第一节 雄性激素和同化激素
甲睾酮： C17位上引入甲基，空间位阻使代谢比较困难，可以口服 。
丙酸睾酮：17β-羟基-雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯 17位上羟基酯化，增加脂溶性，长效，一次2-4天
苯丙酸诺龙：17β-羟基-雌甾-4-烯-3-酮苯丙酸酯 19位失碳雄激素，最早使用的蛋白同化激素类，用于烫伤，恶性肿瘤手术前后、严重骨质疏松症，侏儒症及营养吸收不良等。
达那唑：17a-孕甾-2,4-二烯-20-炔并[2,3-d]异恶唑-17β-醇 为弱雄激素，兼有蛋白同化和抗孕激素作用。治疗子宫内膜异位，系统性红斑狼疮，血小板减少性紫癜等。