栓剂的制备及质量检查

一、栓剂的制备方法
　　栓剂的制备主要有热熔法与冷压法。油脂性基质两法都可采用，而水溶性或亲水性基质多采用热熔法。
　　1．热熔法
　　热熔法（fusion method）是将基质加热熔化，温度适当，防止过高，然后按药物性质以不同方法加入。混合均匀，倾入涂有润滑剂的模型中至稍溢出模口为度。放冷，待完全凝固后，削去溢出部分，开模取栓。热熔法应用较广泛，工厂生产一般均已采用机械自动化操作采完成。
　　模孔内润滑剂：①油脂性基质的栓剂，常用软肥皂、甘油各一份与95％乙醇5份混合所得；②水溶性或亲水性基质的栓剂，常用液状石蜡或植物油等。
　　2．冷压法
　　冷压法（cold compression method）主要用于油脂性基质，不论是搓捏或模型冷压，均是先将药物与基质锉末置于容器内混合均匀，然后手工搓捏成型或装入制栓模型机内压成一定形状的栓剂。机压模型成型者较美观。此法避免了加热对药物与基质稳定性的影响，不溶性药物亦不会在基质中沉降，但易夹带空气，对基质和主药起氧化作用。
　　（1）置换价的计算。药物的重量与同体积基质重量的比值称为该药物对基质的置换价。
置换价：

（2）置换价的测定方法。取基质作空白栓，称得平均重量为G，另取基质与药物定量混合做成含药栓，称得平均重量为M，每粒栓剂中药物的平均重量W，代入公式，即可求得置换价。
使用置换价可以很方便的计算出生产中栓剂基质的用量X。

n表示欲制备栓剂的数量。
　　计算置换价
　欲制备鞣酸栓100粒，每粒含鞣酸0.2g，用可可豆脂基质，模孔纯基质栓重2.0g，鞣酸对该基质的转换价为1.6，计算所需基质的量。
【实例分析】乙酰水杨酸栓剂的制备
二、栓剂的质量检查
《中国药典》2005年版规定：栓剂中的药物与基质应混合均匀，栓剂外形要完整光滑；塞入腔道后应无刺激性，应能融化、软化或溶化，并与分泌液混合，逐渐释放出药物，产生局部或全身作用；应有适宜的硬度，以免在包装或贮存时变形。缓释栓剂应进行释放度检查，不再进行融变时限检查。除另有规定外，应在30℃以下密闭贮存，防止因受热、受潮而变形、发霉、变质。
除另有规定外，栓剂应进行以下项目检查：
　　1．重量差异
　　2．融变时限
　　3．微生物限度,,,0.0.0.0 119523,216,栓剂系指药物与适宜基质制成供腔道给药的固体制剂。
　　栓剂因施用腔道的不同，分为直肠栓、阴道栓和尿道栓。
　　栓剂由药物与基质组成。除另有规定外，供制栓剂用的固体药物，应预先用适宜方法制成细粉，并全部通过六号筛。根据施用腔道和使用目的的不同，制成各种适宜的形状。
　　一、栓剂的作用特点
　　栓剂按其作用范围可分为局部作用栓和全身作用栓，前者是在腔道内起润滑、收敛、抗菌消炎、杀虫、止痒和局麻等局部作用；后者是由腔道吸收入血液起镇静、镇痛、兴奋、扩张血管和抗菌消炎等全身作用。
　　与常规口服制剂相比，全身作用的栓剂有下列优点：①药物不会受胃肠道pH或酶的破坏而失活；②大部分药物可以避免肝首过作用，减少了药物对肝的毒性和副作用；③对胃有刺激的药物可用直肠给药；④适于对不能口服、不愿口服药物或伴有呕吐症状的成人或小儿患者给药。
栓剂最初是以局部作用为目的，但后来发现通过直肠给药可以避免肝首过作用和不受胃肠道的影响，亦适合于对口服用药有困难的患者，故栓剂的全身治疗作用越来越受到重视。栓剂在应用时塞入距肛门口约2cm处为宜，这样有50％～75％的药物可绕过肝脏直接进入体循环。
　　【拓展提高】栓剂给药后的吸收途径
　　二、栓剂的基质
　　基质的质量要求
（一）油脂性基质
　　栓剂用油脂性基质时，若药物为水溶性，则释药速度快，对机体作用较快。若药物为脂溶性，则药物须先从油相转入水相体液中，才能发挥作用。转相与药物的油水分配系数有关。
　　1．可可豆脂
　　可可豆脂（cocoa butter）是梧桐科植物可可树种仁中得到的一种固体脂肪。主要是含硬脂酸、棕榈酸、油酸、亚油酸和月桂酸的甘油酯。可可豆脂为白色或淡黄色脆性蜡状固体。每l00g可可豆脂可吸收20～30g水，若加入5％～10％吐温-61可增加吸水量；且有助于药物混悬在基质中。可可豆脂与疏水材料如胆固醇合用作W／O型基质，与亲水性乳化剂合用作O／W型基质。
　　2．半合成脂肪酸酯
　　这类基质化学性质稳定，成型性能良好，具有保湿性和适宜的熔点，不易酸败，目前是取代天然油脂的较理想的栓剂基质。国内已生产的有半合成椰油酯、半合成山苍子油酯、半合成棕桐油酯、硬脂酸丙二醇酯等。
【拓展提高】半合成油酯
　　3．乌桕脂
　　4．香果脂
　　（二）水溶性或亲水性基质
　　1. 甘油明胶
　　甘油明胶溶解速度与明胶、甘油及水三者组成比例有关，常用比例为水:明胶:甘油 =1:2:7，甘油与水的含量越高则越容易溶解，且甘油能防止栓剂干燥变硬。水分含量10％以下，水分过多成品变软。本品多用做阴道栓剂基质，因含有明胶，凡与蛋白质能产生配伍变化的药物，如鞣酸、重金属盐筹均不能用甘油明胶作基质。
　　2. 聚乙二醇
　　PEG4000和PEG6000的吸湿性很低，但对温度仍很敏感。栓剂在水中的溶解度随液体PEG比例的增多而加速。如PEG 4000中加入PEG 400时，一般含30％PEG 400为最佳。不宜与银盐、鞣酸、奎宁、水杨酸、乙酰水杨酸、苯佐卡因、氯碘喳啉、磺胺类配伍。
　　3. 聚氧乙烯（40）单硬脂酸酯类 ,,,0.0.0.0 119524,216,凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成均一、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。凝胶剂限局部用于皮肤及体腔如鼻腔、阴道和直肠。乳状液型凝胶剂又称乳胶剂。由天然高分子基质如西黄蓍胶制成的凝胶剂，也可称为胶浆剂。小分子无机药物（如氢氧化铝）凝胶剂是由分散系统的药物胶体小粒子以网状结构存在于液体中，属两相分散系统，也称混悬型凝胶剂。混悬型凝胶剂可有触变性，静止时形成半固体而搅拌或振摇时成为液体。
　　凝胶剂基质属单相分散系统，有水性与油性之分。水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成；油性凝胶基质由液状石蜡与聚乙烯或脂肪油与胶体硅或铝皂、锌皂构成。因临床应用较多的是以水性凝胶为基质的凝胶剂，故这里主要讨论水凝胶剂。
　　【相关链接】凝胶剂应符合下列要求
　　一、水性凝胶基质
　　1．卡波姆（carbomer）
　　卡波姆是丙烯酸与丙烯基蔗糖交联的高分子聚合物，商品名为卡波普（carbopol），按黏度分为934、940、941等规格，是一种引湿性很强的白色松散粉末。其分子中存在大量的羧酸基团，与聚丙烯酸有非常相似的理化性质，在水中能迅速溶胀，但不溶解。因分子结构中的羧酸基团而使其水分散液呈酸性，1%的水分散液pH值约3.11，黏度较低；当用碱中和时，随大分子的不断溶解，黏度会逐渐上升，在低浓度时形成澄明溶液，浓度较大时形成半透明状凝胶，pH值为6～11时黏度和稠度最大。
　　2．纤维素衍生物
　　一些纤维素衍生物可在水中溶胀或溶解为胶性物，调节适宜的稠度即可形成水溶性凝胶基质。常用的品种是甲基纤维素（MC）和羧甲基纤维素钠，常用浓度为2%～6%。
　　二、水凝胶剂的制备
　　水性凝胶剂的一般制法为水溶性药物先溶于部分水或甘油中，必要时加热以加速溶解；处方中其余成份按基质配制方法制成水性凝胶基质；将药物溶液与水性凝胶基质混合并加水至全量即得。对于不溶于水的药物，可先用少量水或甘油研细、分散后，再加入基质中搅匀即得。,,,0.0.0.0 119525,216,眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂的概念
　　眼膏剂、眼用乳膏剂、眼用凝胶剂的要求
　　一、眼膏剂的制备
　　（一）眼膏器具与包装材料处理
　　（二）眼膏剂的基质
　　眼膏剂的基质应纯净、细腻、对眼部无刺激性。常用基质由8份黄凡士林、1份羊毛脂和1份液状石蜡混合而成，根据季节与气温不同，可调整液状石蜡的用量，以调节软硬度。基质应加热熔化后用绢布等适当滤材保温滤过，并在150℃干热灭菌1～2h，放冷备用，也可将各组份分别灭菌后再混合。
　　（三）眼膏剂的制备
　　眼膏剂的制法与一般软膏剂的制法基本相同，但必须采用无菌操作法，即要在净化操作室或净化工作台配制，以防止微生物的污染。当药物不溶于基质时，应将其粉碎成能通过九号筛的极细粉，以减轻对眼睛的刺激性。
　　【实例分析】乙基吗啡眼膏与红霉素眼膏
　　例1 乙基吗啡眼膏（狄奥宁眼膏）
　　二、眼膏剂的质量检查,,,0.0.0.0 119526,216,"

药物结构中不同的官能团的改变可使整个分子的理化性质、电荷密度等发生变化，进而改变或影响药物与受体的结合，影响药物在体内的吸收和转运，最终影响药物的药效，有时会产生毒副作用。

　　1.烃基

　　药物分子中引入烃基，可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。

　　2.卤素 
 
　　卤索是很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。

　　3.羟基和巯基

　　引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。

　　4.醚和硫醚

　　醚类化合物由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。

　　5.磺酸、羧酸、酯 
 
　　磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。羧酸成盐可增加水溶性。

　　羧酸成酯可增大脂溶性，易被吸收。

　　6.酰胺

　　在构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。