药物化学——镇痛药（3）

 四、半合成镇痛药
 
　　埃托啡（Etorphine）是以蒂巴因（Thebaine）为原料半合成得到的高效镇痛药，结构特点为6位和14位间引入了亚乙烯基链，镇痛作用较Morphine大大加强，动物实验为吗啡的2000～10000倍，但因其治疗指数低，主要用作研究阿片受体的工具药物。二氢埃托啡（Dihydroetorphine）为Etorphine的氢化物，镇痛作用更强，耐受性形成快，成瘾性强。丁丙诺啡（Buprenorphine）为μ受体强部分激动剂、 k受体部分激动剂和δ受体拮抗剂，属混合的激动-拮抗剂，结构中17位氮原子上有环丙烷甲基取代，6位和14位间有亚乙基桥链，镇痛作用强于吗啡，呼吸抑制作用轻，未见耐受性和成瘾性。
五、阿片受体拮抗剂

　　在具有刚性结构的吗啡、吗啡喃类、苯吗喃类、14-羟基二氢吗啡酮等分子中，将氮原子上的甲基以3～5个碳的取代基，例如：烯丙基（allyl），环丙烷甲基（cyclopropylmethyl，CPM）或环丁烷甲基（cyclobutylmethyl，CBM）等取代，可得到阿片受体拮抗剂（Opioid antagonists）或混合的激动拮抗剂，而用这些基团取代哌替啶或美沙酮结构中的N-甲基时不能得到拮抗剂。盐酸纳洛酮（Naloxone Hydrochloride）是以蒂巴因为原料半合成得到。为阿片受体纯拮抗剂，可有效的拮抗具有激动活性或混合的激动-拮抗活性的阿片样镇痛药的作用，临床用于此类药物过量时引起的呼吸抑制的解救。以环丙烷甲基代替纳洛酮结构中17-烯丙基，得到纳曲酮（Naltrexone）为纯拮抗剂，但作用时间较纳洛酮长，作用较强。烯丙吗啡（Nalorphine）是较早用于临床的吗啡中毒解救药，具有激动-拮抗双重活性，成瘾性小，在它的启发下发展了具有激动-拮抗双重作用的拮抗性镇痛药。

六、内源性阿片样肽类

　　1973年以实验证实了鼠脑中存在阿片受体，提示体内存在内源性配体。之后从哺乳动物脑中分离出两个具有吗啡样镇痛活性的多肽，称为脑啡肽（Enkephlin），即亮氨酸脑啡肽（Leu-enkephalin Try-Gly-Gly-phe-Leu）和甲硫氨酸脑啡肽（Met-enkephalin Try-Gly-Gly-Phe-Met），二者仅碳端残基不同。它们在体内易被肽酶水解失去活性，不能用于临床。其后一些其它内源性阿片样多肽被发现，例如β内啡肽（β-endorphin）为31肽，以及β-内啡肽的多种生物活性片断，α内啡肽（1-16片段）、γ-内啡肽（1-17片段）、 δ-内啡肽（1-27片段）。强啡肽（Dynorphine）为17肽，这些内源性阿片样物质统称内啡肽，但由于易与β-内啡肽造成混淆，现在常使用阿片样肽类（Opioid peptides）这一术语。 

　　七、阿片受体模型

　　分析吗啡及合成镇痛药的共同药效构象，提出了3点结合的受体模型，按此模型镇痛药分子需要有以下结构部分：①具有一个碱性中心，此中心在生理pH下部分解离，带正电荷，与受体表面负离子部分缔和，②具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力相互作用，③碱性中心与芳环共平面，而烃基链部分（吗啡结构中C15-C16）凸出于平面前方，正好与受体的凹槽相适应。考试大－全国最大教育类网站(www．Examda。com)

　　吗啡及吗啡喃类，苯吗喃类合成镇痛药均具有多环刚性结构，其构象均与吗啡相似。哌啶类和芳基丙胺类为柔性结构，哌替啶结构中芳环和哌啶环间以单键相连，通过单键自由旋转，与吗啡保持相似构象，美沙酮则通过羰基碳原子上带有部分正电荷，与氨基上孤电子相互吸引，与哌替啶构象一致，它们均与吗啡有相同的药效构象（Pharmacophoric conformation）。

　　三点结合的受体模型是在提出多重阿片受体理论及内源性阿片肽类发现之前，不能解释这些发展，也不能区别激动剂和拮抗剂，在此模型基础上已提出了一些新的阿片受体模型。