三、注射剂的制备
（一）原辅料的准备
1．原辅料的选用
应按处方组成核对所用原辅料的规格要求。所用原料药必须达到注射用规格，符合《中国药典》2005年版所规定的各项杂质检查与含量限度。辅料也应符合药典规定的药用标准，若有注射用规格，应选用注射用规格。
澄明度与稳定性是注射剂生产中突出的问题，而原辅料的质量优劣与此有直接关系，因此生产中改换原辅料的生产厂家时，甚至对于同一厂家的不同批号的产品，在生产前均应作小样试制。
2．投料计算
按处方计算投料量及称量时，应两人核对，避免差错。药物规格与处方不同时，如药物含量不同、含结晶水等应注意用量的换算。灭菌后药物含量下降者应酌情增加投料量。投料量可按下式计算：
（二）注射液的配制
配制药液有两种方法：稀配法和浓配法。
1．稀配法
稀配法即将全部原料药物加入全量溶剂中，立即配成所需浓度，过滤后灌装。注射剂生产时多数采用稀配法，此法适用于不易发生澄明度问题的质量好的原料的配液。
2．浓配法
浓配法即将全部原料药物加入部分溶剂中先配成浓溶液，滤过后再稀释至需要浓度后灌装，对易产生澄明度问题的原料则应用浓配法，此法可将溶解度小的杂质滤过除去。对不易滤清的药液，可加0.1％～0.3％的注射用活性炭处理，起吸附和助滤作用。但要注意可能对主药产生吸附而使含量下降。活性炭在酸性条件下吸附能力强，一般均在酸性环境中使用。
配制必须使用新鲜注射用水，药典规定注射用水生产后必须在12h内使用，一般工厂控制更为严格。配制的药液，需经过pH、含量等项检查，合格后进入下一工序。
若为油溶液，注射用油在应用前经150～160℃、1～2h灭菌后冷却备用。
配液用具和容器的材料宜采用玻璃、不锈钢、搪瓷、耐酸耐碱陶瓷和无毒聚氯乙烯、聚乙烯塑料等，不宜采用铝、铁、铜质器具。大量生产时常用不锈钢夹层配液罐。
（三）注射液的滤过
1．滤过的概念
滤过是借助多孔性材料把固体微粒阻留而使液体通过，将固体微粒与液体分离的过程。滤过机制包括机械过筛作用和深层截留作用。滤过是保证注射液澄明度的关键操作。由于不同滤器的滤材性能不同，应根据具体情况合理选用，才能达到最佳效果。
2．滤器的种类
注射剂生产中常用的滤器有垂熔玻璃滤器、微孔滤膜滤器、砂滤棒、板框压滤机、钛滤器等。
3．滤过的方法
注射剂生产中的滤过，一般采用粗滤（预滤）与精滤相结合的方法。如：板框压滤机→垂熔玻璃滤球→微孔膜滤器。滤过的动力压差，可采用高位静压滤过、加压滤过或减压滤过。高位静压滤过装置利用液位产生的静压力进行滤过，其特点是压力稳定，滤过质量好，但流速稍慢；减压滤过装置滤过速度快，但压力不够稳定，滤层易松动，影响质量；加压滤过装置滤过速度快，压力稳定，质量好。故注射液滤过多采用高位静压滤过或加压滤过。
（四）注射剂的灌封
灌封即灌装和熔封，这是注射剂生产中非常关键的操作，灌封操作通常都是暴露在环境空气中进行的，因此必须严格控制环境洁净度，并尽量缩短药液暴露的时间。机械灌封时，自动灌注药液后立即进行熔封，在同一台机器上完成。灌装入安瓿的药液量应稍多于标示量，补偿使用时安瓿壁黏附药液和注射器与针头吸留药液所造成的损失。
安瓿熔封要求严密不漏气，安瓿顶端圆整光滑，无焦头、瘪头、泡头、尖头。安瓿熔封有拉丝封口和顶封两种方式。拉丝封口是指当旋转安瓿瓶颈玻璃在火焰加热下熔融时，采用机械方法将瓶颈闭口。由于拉封封口严密，不易出现毛细孔，而且拉封时火焰对药液的影响较小，故目前国家规定封口必须采用直立（或倾斜）旋转拉丝式封口方法。
对于易氧化药物，安瓿内要先通入惰性气体（N2或CO2），然后灌注药液，再通惰性气体，立即熔封。碱性药液或钙制剂不能使用CO2。
（五）注射剂的灭菌和检漏
除采用无菌操作法制备的注射剂外，其他注射剂灌封后必须在12h内进行灭菌。注射剂生产过程中严格控制微生物的污染，室内空气经滤过和层流洁净技术处理，用具等均用大量新鲜的注射用水清洗或干燥灭菌后备用等，产品中微生物污染量很少。流通蒸气灭菌法，不能保证杀灭所有的芽胞，此法本身不很理想。因此，对一些不耐热压灭菌的品种，这一方法是可行的。这也是注射剂生产中经常使用的方法。一般1～5ml安瓿采用100℃30min，10～20ml安瓿100℃45min，对热不稳定的产品可适当缩短灭菌时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。对热稳定的品种、输液等均应采用热压灭菌。
以油为溶剂的注射剂，选用干热灭菌，具体温度与时间应根据主药性质确定，必要时以无菌操作法制备。
完成灭菌的产品必须进行检漏，以确保用药安全。一般于灭菌后待温度稍降，抽气减压至真空度85.3～90.6kPa，停止抽气，将有色溶液（一般用亚甲蓝）注入灭菌器淹没安瓿，然后放入空气，此时若有漏隙安瓿，由于安瓿内为负压，有色溶液便可进入，即可检出。
采用铝盖压封的输液瓶，未压紧的铝盖经灭菌可顶起或松动，应逐瓶检查。
（六）注射剂的印字与包装
完成灭菌的产品，每支安瓿或每瓶注射液均需及时印字或贴签，内容包括注射剂名称、规格及批号等。目前广泛使用的印字包装机，为印字、装盒、贴签及包装等联成一体的半自动生产线，提高了安瓿的印包效率。
四、注射剂的质量检查
制备完成的注射剂，必须经过质量检查合格，才能作为成品。每种注射剂均有具体规定，包括含量、pH以及特定的检查项目。除此之外，尚需符合《中国药典》2005年版注射剂项下的各项规定，包括装量、澄明度、无菌检查、热原或内毒素检查等。
（一）澄明度检查
澄明度检查，既可以保证病人用药安全，又可以发现生产中的问题，为改进生产环境和工艺提供依据。例如，药液中出现纤维一般为环境污染所致；出现白点一般为原料或安瓿产生；出现玻屑往往是安瓿割瓶、圆口、洗涤和灌封不当造成；金属屑则来自于灌封针头。
我国对澄明度检查的方法是：取供试品在黑色背景、20W照明荧光灯光源下，用目检视，应符合澄明度检查判断标准的规定。
1．检查装置
检查装置为伞棚式安瓿检查灯，背景为不反光黑色，在背景右侧1/3处和底部为不反光白色(供检查有色物质)；无色溶液注射剂于照度1000-2000Lx下检视，透明塑料容器或有色溶液注射剂于照度2000-3000Lx下检视。
2．检查方法
手持检品安瓿颈部使药液轻轻旋转，于伞棚边缘处，药品至人眼距离20～25cm，用目检视。输液剂按直立、倒立、平视三步旋转检视。除特殊规定品种外，未发现有异物或仅带微量白点者作合格论。检视时注意区分振摇产生的气泡与微粒的差别。
为了澄明度检测准确，减轻劳动强度，目前国外已有半自动和全自动设备进行该项检查。
（二）装量检查
考虑到应用时的挂壁损失，应适当增加安瓿中药液的灌装量。注射剂标示量≤2ml者，取样5支；标示量2～10ml者，取样3支；10ml以上者取样2支，将安瓿内药液抽入干燥的有标准刻度容器内检视，其装量不得少于规定量。
（三）热原检查
按《中国药典》2005年版热原检查法（附录ⅪD）项下的方法检查，应符合规定。
（四）无菌检查
任何注射剂在灭菌操作完成后，必须抽取一定数量的样品进行无菌检查，以确保制品的灭菌质量。采用无菌操作法制备的药品更应注意无菌检查的结果。无菌检查法包括直接接种法和薄膜过滤法。具体检查方法参看《中国药典》2005年版（附录Ⅺ H）。
（五）降压物质检查
有些注射剂如生物制品要求检查降压物质。按《中国药典》2005年版降压物质检查法（附录Ⅺ G）项下的方法检查，应符合规定。
（六）其他检查
注射剂的装量检查，按《中国药典》2005年版（附录Ⅹ F）规定的方法进行。此外，鉴别、含量测定、pH值的测定、毒性试验、刺激性试验等按具体品种要求进行检查。
【实例分析】注射剂的制备
例１ 维生素C注射液 (vitamin C injection)
[处方] 维生素C 104g
碳酸氢钠 49g
依地酸二钠 0.05g
亚硫酸氢钠 2g
注射用水 加至 1000ml
[制法] 在配制容器中，加处方量80％的注射用水，通二氧化碳至饱和，加维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入预先配制好的依地酸二钠和亚硫酸氢钠溶液，搅拌均匀，调节药液pH 6.0～6.2，添加已用二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃滤器与膜滤器过滤，溶液中通二氧化硪，并在二氧化碳气流下灌封，最后于100℃流通蒸气15min灭菌。
本品为维生素类药，在临床上用于预防及治疗坏血病，并用于出血性疾病，鼻、肺、肾、子宫及其他器官的出血。
[分析]
（1）维生素C分子中有烯二醇式结构，显强酸性，注射时刺激性大，产生疼痛，故加入碳酸氢钠调节pH，以避免疼痛，并增强本品的稳定性。
（2）本品易氧化水解，原辅料的质量，特别是维生素C原料和碳酸氢钠，是影响维生素C注射液的关键。空气中的氧气、溶液pH和金属离子(特别是铜离子)对其稳定性影响较大。因此处方中加入抗氧剂(亚硫酸氢钠)、金属离子络合剂（依地酸二钠）及pH调节剂，工艺中采用充惰性气体等措施，以提高产品稳定性。但实验表明，抗氧剂只能改善本品色泽，对制剂的含量变化几乎无作用，亚硫酸盐和半胱氨酸对改善本品色泽作用显著。
（3）本品稳定性与温度有关。实验表明，用100℃流通蒸气30min灭菌，含量降低3％；而100℃流通蒸气15min灭菌，含量仅降低2％，故以100℃流通蒸气15min灭菌为宜。
例2 维生素B2注射液(riboflavin injection)
[处方] 维生素B2 2.575g
烟酰胺 77.25g
乌拉坦 38.625g
苯甲醇 7.5ml
注射用水 加至 1000ml
[制法] 将维生素B2先用少量注射用水调匀待用，再将烟酰胺、乌拉坦溶于适量注射用水中，加入活性炭0.1g ，搅拌均匀后放置15min，粗滤脱碳，加注射用水至约900ml，水浴上加热至80～90℃，慢慢加人已用注射用水调好的维生素B2，保温20～30min，完全溶解后冷却至室温。加入苯甲醇，用0．1 mol/L的HCI调节pH至5.5～6.0，调整体积至1000ml，然后在10℃以下放置8h，过滤至澄明、灌封，100℃流通蒸气灭菌15min即可。
本品为维生素类药，参与体内生物氧化作用，用于预防和治疗口角炎、舌炎、结膜炎、脂溢性皮炎等维生素B2缺乏症。
[分析]
（1）维生素B2在水中溶解度低，故加入烟酰胺作为助溶剂。此外还可用水杨酸钠、苯甲酸钠、硼酸等作为助溶剂。10％的PEG600以及10％的甘露醇也能增加其溶解度。乌拉坦为局麻剂，苯甲醇为防腐剂。
（2）维生素B2水溶液对光极不稳定，在酸性或碱性溶液中都易变成酸性或碱性感光黄素。所以在制造本品时，应严格避光操作，产品也需避光保存。酰脲和水杨酸钠能防止维生素B2的水解和光解作用。
本品还可制成长效混悬注射剂，如加2％的单硬脂酸铝制成的维生素B2混悬型注射剂，一次注射150mg，能维持疗效45天，而注射同剂量的水性注射剂只能维持药效4～5天。