第11章 制剂新技术
重点内容
1．微型胶囊的概念和特点
2．包和物的概念和特点
3．固体分散体的概念和特点
次重点内容
1．囊材、微囊化方法及微囊的质量评价方法
2．包和材料和包和方法
3．固体分散体的载体材料、制备方法、速释与缓释原理
考点摘要
第一节 微型包囊技术
1、概述【掌】 将固态或液态药物（称为囊心物）包裹在天然的或合成的高分子材料（称为囊材中而形成的微小囊状物，称为微型胶囊，简称微囊，其直径为 1~5000μm。使药物溶解或分散在高分子材料骨架中所形成的骨架型微小球状实体，称为微球，药物微囊化后主要有以下几方面特点：【掌】
① 提高药物的稳定性：
② 掩盖药物的不良嗅味：
③ 防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃肠道的刺激性：
④ 控制药物的释放：
⑤使液态药物固态化：
⑥ 减少药物的配伍变化：
⑦ 使药物浓集干靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，降低毒副作用，提高疗效。
2、 常用囊材【熟】
1）.天然高分子囊材：明胶 、阿拉伯胶 、海藻酸盐 、壳聚糖 、 蛋白类
2）.半合成高分子囊材：羧甲基纤维素钠、醋酸纤维素酞酸酯、乙基纤维素（不溶于水）。
3）.合成高分子囊材有生物不可降解和生物可降解两类囊材。
生物不可降解且不受pH影响的囊材： 聚酰胺、硅橡胶等。
生物不可降解但可在一定pH条件下溶解的囊材： 聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇等。
生物可降解：聚碳脂、聚氨基酸、聚乳酸（PVA）等。（该类共同点：无毒、成膜性及成球性好、化学稳定性高、可用于注射给药。
3、 微囊化方法【熟】
1）.物理化学法
（1）单凝聚法它是在高分子囊材溶液中加入凝聚剂，使囊材溶解度降低而凝聚并包裹药物成囊的方法。常用的凝聚剂有强亲水性电解质硫酸钠或硫酸铵。
（2）复凝聚法：系使用两种带相反电荷的高分子材料作为复合囊材，在一定条件下，两种囊材在溶液中将发生正负电的结合而凝聚成囊。经常配合使用的带相反电荷的两种高分子材料的组合。
（3）溶剂一非溶剂法 将囊材溶于某溶剂中（作为溶剂），然后加入一种对囊材不溶的溶剂（作为非溶剂），使囊材溶解度降低，引起相分离。
（4）改变温度法： 本法不需加入凝聚剂，而是通过控制温度成囊。常用乙基纤维素作囊材，先在高温下将其溶解，降温时溶解度降低而凝聚成囊。
（5）液中干燥法： 从乳浊液中除去分散相挥发性溶剂以制备微囊的方法称为液中干燥法，亦称溶剂挥发法。液中干燥法的干燥工艺包括两个基本过程：溶剂萃取过程和溶剂蒸发过程。
2）.物理机械法： 制备微囊的物理机械法有喷雾干燥法、喷雾凝结法、多孔离心法及锅包衣法（包括空气悬浮法亦称流化床包衣法）等，喷雾干燥法最常用。
3）.化学法
（1）界面缩聚法亦称界面聚合法，系将两种以上不相容的单体分别溶解在分散相和连续相中，通过在分散相与连续相的界面上发生单体的缩聚反应，形成囊膜，包裹药物形成微囊。
1.辐射交联法该法系将明胶或聚乙烯醇在乳化状态下，经γ-射线照射发生交联，再处
理制得粉末状微囊。
4、微囊中药物的释放
1.微囊中药物释放机理
2.影响微囊中药物的释放速率的因素
5、 微囊的质量评价主要内容：
1）微囊的形态与粒径 每个样品测定的微囊数应不少于500个。
2）微囊中药物的含量
3.微囊的载药量与包封率
载药量= （微囊内的药量/微囊的总重）×100%
包封率= （微囊内的药量/微囊内的药量+ 介质中药量）×100%
4）微囊中药物的释放速率 可参考≤中国药典≥药物释放度测定方法中第二法（浆法）测定，亦可将试样置薄膜透析管内按第一法测定。
第二节 包合技术
1、概述【掌】
包合物是一种分子被包嵌在另一种分子的空穴结构中而形成的复合物。一般将具有空穴结构的（包合材料）分子称为主分子、被包嵌的（药物）分子称为客分子，将包合物称为由主分子和客分子构成的分子胶囊。包合过程是物理过程而不是化学过程。
利用包合技术将药物制成包合物后的优点在于：【掌】
① 药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性：
② 增大药物的溶解度：
③ 掩盖药物的不良气味或味道：
④ 降低药物的刺激性与毒副作用：
⑤ 调节药物的释放速度，提高药物的生物利用度：
⑥ 防止挥发性药物成分的散失：
⑦ 使液态药物粉末化等。
特点：促进药物稳定化，增加难溶性药物溶解度，减少药物的副作用和刺激性，使液态药物粉末化，掩盖药物不良臭味，防止药物挥发，达到提高疗效等目的。
2、包合材料和包合方法
1）包合材料
包合材料是包合物中的主分子，能够作为包合材料的有环糊精、胆酸、淀粉、纤维素、蛋白质、核酸等，但药物制剂中最为常用的包合材料是环糊精，
（1）.环糊精（CD）常见环糊精有α-CD、β-CD、γ-CD三种类型，分别由6、7、8个葡萄糖分子构成，其立体结构为上窄下宽，两端开口的环状中空圆筒。圆筒的内部呈疏水性，开口处为亲水性，其结构易被酸水解破坏。
三种环糊精的基本性质： 除环状中空圆筒空穴深度相同外，其他性质均不相同。其中以β-CD在水中溶解度最小，毒性很低，所以最常用。
环糊精形成的包合物一般为单分子包合物。
对药物的一般要求是：① 无机药物一般不宜用环糊精包合；② 有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5,分子量在100~400之间，水中溶解度小于10g/L，熔点低于250℃；③ 非极性脂溶性药物易被包合：④ 非解离型药物比解离型更易包合。
（2）.环糊精衍生物：
① 水溶性环糊精衍生物在这类环糊精的分子中引入羟丙基、葡萄糖基后，其水溶性将发生显著变化，用于难溶性药物，使其溶解度大大增加，因此可作为注射剂中药物的包合材料。
② 疏水性环糊精衍生物目前主要为乙基化β-CD衍生物，其溶解度比β-CD更低，吸湿性更小，在酸性条件下更稳定，固用于制备缓释制剂。
（2包合方法
1.饱和水溶液法
2.研磨法
3.冷冻干燥法
4.喷雾干燥法
第三节 固体分散技术
1、概述【掌】 固体分散物（solid dispersion）也称为固体分散体，是固体药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散于另一种水溶性、难溶性或肠溶性固体载体中所制成的高度分散体系。
固体分散物的特点：【掌】
① 可延缓药物的水解和氧化：
② 掩盖药物的不良气味和刺激性：
③ 可使液态药物因体化；
④ 采用水溶性载体可加快难溶性药物的溶出，提高药物的生物利用度，制备速效、高效的制剂：
⑤ 采用难溶性载体可制备缓释制剂并可提高药物的生物利用度：
⑥ 采用肠溶性载体可控制药物在肠中释放。
缺点： 药物处于高度分散状态，久贮后不稳定，久贮后易发生老化现象。
固体分散物类型3种：简单低共熔物、固态溶液、共沉淀物
2、固体分散物的载体材料
1）水溶性载体材料
（1）.聚乙二醇（PEG）类： 毒性小，水溶性好，是最常用的水溶性载体之一
（2）.聚维酮（PVP）类：对热稳定，易溶于水和乙醇等极性有机溶媒，对多种药物有抑晶性，但对湿稳定性差。
（3）.表面活性剂类 ： 作为载体才料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，是较理想的速效载体材料，最为常用的表面活性剂是泊洛沙姆188
（4）.有机酸类： 常用作载体材料的是一些易溶于水但不溶于有机溶剂的小分子有机酸，如枸橼酸、富马酸、琥珀酸、胆酸及脱氧胆酸等，
（5）.糖（醇）类： 常见用作载体的糖类有右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，尤以甘露为佳。
2）难溶性载体材料
（1）.纤维系类 常用的是乙基纤维素（EC）
（2）.聚丙烯酸树脂类 常用含季铵基的聚丙烯酸树脂RL和RS等几种型号。
（3）.脂质类 胆固醇、β-谷甾醇、棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯及巴西棕榈蜡等脂质材料可降低药物的释放速率用于制备缓释固体分散物
3）肠溶性载体材料
（1）.纤维素类 常用的肠溶性纤维素有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙甲纤维素酞酸酯（HPMCP）
（2）.聚丙烯酸树脂类 国产的Ⅱ号和Ⅲ号丙烯酸树脂（相当于国外商品名Eudragit L和Eudragit S型）等肠溶性材料
3、常用的固体分散物制备方法
1）熔融法
2）溶剂法
3）溶剂-熔融法
4）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法
5）研磨法
4、固体分散物的类型
1）简单低共熔混合物
药物与载体将同时从熔融态转变成微晶态（体系），得到低共熔物混合物形式的固体分散物。
2）固态溶液
是指药物以分子状态均匀分散在载体材料中而形成的固体分散体。因为固态溶液中的药物以分子状态存在，分散程度高、表面积大
3）共沉淀物
也称共蒸发物，是药物与载体材料以适当比例形成的非结晶性的无定形物
5、固体分散物的验证： 热分析法： X椛湎哐苌浞?/FONT> ： 红外光谱法。
6、固体分散物的速释与缓释原理
1 ）速释原理
（1）药物的高度分散状态加快了药物的释放。一般按溶出速率的快慢有如下顺序：分子状态>无定形>微晶。
（2）.载体材料对药物的溶出有促进作用： ① 水溶性载体提高了药物的可湿润性：② 载体保证了药物的高度分散性： ③ 载体对药物有抑晶性。在固体分散物的制备过程中（如PVP与药物在共蒸发过程中），由于氢键作用、络合作用或黏度增大，会抑制药物的晶核形成和生长。
2）缓释原理
采用难溶性载体材料如EC、脂质类制成的固体分散物，具有缓释作用，原因是药物通过疏水性的网状骨架，延缓药物的扩散速率。
历年考题 A型题
1．以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是
A．甲醛 B．硫酸钠C．乙醇 D．丙酮 E．氯化钠(答案A)
X型题
1．环糊精包合物在药剂学中常用于
A．提高药物溶解度 B．液体药物粉末化 D．制备靶向制剂
c．提高药物稳定性 E．避免药物的首过效应 (答案ABC)
[历年所占分数]O一2分