肾上腺素能药物

 肾上腺素能药物包括肾上腺素能激动剂和肾上腺素能拮抗剂二类。根据生理效应的不同，肾上腺素能受体可分为α受体和β受体，α受体又可分为α1和α2亚型，β受体又可分为β1和β2亚型。

　　一、 肾上腺素能激动剂

　　肾上腺素能激动剂是一类使肾上腺素能受体兴奋，产生肾上腺素样作用的药物。也称为拟肾上腺素药。按化学结构分类可分为苯乙胺类和苯异丙胺类。

　　（一）苯乙胺类肾上腺素能激动剂

　　肾上腺素（Epinephrine； Adrenaline）是肾上腺髓质分泌的主要神经递质，为最早发现的肾上腺素能激动剂。进一步研究发现，交感神经兴奋时，神经末梢和髓质释放的主要递质是去甲肾上腺素（Noradrenaline）。去甲肾上腺素在酶的作用下，转变为肾上腺素。以后又发现了多巴胺（Dopamine）， 多巴胺是体内生物合成去甲肾上腺素和肾上腺素的前体。三者都是内源性物质，对传出神经系统的功能起着主要的介导作用。他们的结构中都含有苯乙胺结构，苯环的3和4位有羟基取代，因此称为儿茶酚胺类。

　　对其构效关系的研究，认识到苯乙胺结构是本类药物的基本结构。通过对苯环上取代基、侧链氨基上取代基的改变，发展了多种用于临床的肾上腺素能激动剂。例如：去氧肾上腺素（Phenylephrine）、异丙肾上腺素（Isoprenaline）、克仑特罗（Clenbuterol）、沙丁胺醇（Sulbutamol）、氯丙那林（Clorprenaline）等。

　　1.肾上腺素（Epinephrine； Adrenaline）

　　化学名：（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚

　　性质：

　　（1）结构中有一个手性碳原子，为R构型，具左旋光性。R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4以下消旋化反应速度较快。

　　（2）稳定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。

　　（3）溶于稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。

　　（4）在pH3-3.5时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。

　　（5）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。

　　用途：肾上腺素对α和β受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。

　　2.酒石酸去甲肾上腺素（Noradrenaline Bitartrate）

　　化学名：（R）-4-（2-氨基-1-羟基乙基）-1，2-苯二酚重酒石酸盐一水合物

　　性质：

　　（1）分子中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上所使用的去甲肾上腺素是其R-构型左旋异构体，左旋体活性比右旋体大约27倍。去甲肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。

　　（2）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

　　（3）去甲肾上腺素在酒石酸氢钾饱和溶液中（pH3~3.5），比肾上腺素稳定，几乎不被碘氧化，与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为无色或仅显微红色或淡紫色。（与肾上腺素、异丙肾上腺素相区别）。

　　（4）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显翠绿色；再加入碳酸钠试液即显蓝色，最后变成红色。 用途：去甲肾上腺素主要激动α受体，又很强的收缩血管作用，临床主要用于治疗各种休克。

　　3.盐酸异丙肾上腺素（Isoprenaline Hydrochloride）

　　化学名：4-[（2-异丙氨基-1-羟基）乙基]-1，2-苯二酚盐酸盐

　　性质：

　　（1）分子结构中氨基的β位碳原子为不对称碳原子，有一对旋光异构体，临床上以其消旋体供药用。其R（-）-异构体的作用强于S（+）-异构体。

　　（2） 分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的异丙肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。

　　（3） 与碘试液反应后，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液为淡红色。

　　（4） 分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应，即显深绿色；再加入碳酸钠试液即变为蓝色，然后变成红色。

　　用途：异丙肾上腺素为β肾上腺素能受体激动剂。有舒张支气管作用和增强心肌收缩力，临床用于支气管哮喘和抗休克等 .

　　4.盐酸多巴胺（Dopamine Hydrochloride）

　　化学名：4-（2-氨基乙基）-1.2-苯二酚盐酸盐

　　性质：

　　（1）分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，与肾上腺素类似，性质不稳定，接触空气或受日光照射，色渐变深。

　　（2）盐酸多巴胺水溶液与三氯化铁试液反应显墨绿色；加氨溶液转变成紫红色。

　　（3）与三硝基苯酚试液反应，生成多巴胺三硝基苯酚盐结晶，熔点约为200℃。 用途：多巴胺为α和β受体激动剂；多巴胺受体激动剂。临床用于各种类型休克。

　　5.盐酸克仑特罗（Clenbuterol Hydrochloride）

　　化学名：α-[（叔丁氨基）甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇盐酸盐

　　性质：

　　（1）分子结构中具有芳伯氨基，显芳香第一胺类的鉴别反应（重氮化-偶合反应）。

　　（2）克仑特罗可被20%硫酸制高锰酸钾的饱和溶液氧化，生成的3，5-二氯-4-氨基苯甲醛，与2，4-二硝基苯肼的高氯酸溶液反应，生成腙的沉淀。

　　用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

　　6.硫酸沙丁胺醇（Salbutamol Sulfate）

　　化学名：1-（4-羟基-3-羟甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇硫酸盐

　　性质：

　　（1）分子结构中具有酚羟基，与三氯化铁试液反应显紫色；再加碳酸钠试液生成橙黄色混浊。

　　（2）沙丁胺醇溶在弱碱性的硼砂溶液中，可被铁氰化钾氧化，氧化产物与4-氨基安替比林生成橙红色缩合物。 用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。口服有效，作用时间长。

　　7.盐酸氯丙那林（Clorprenaline Hydrochloride）

　　化学名：α-[[（1-甲基乙基）氨基]甲基]-2-氯苯甲醇盐酸盐

　　用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

　　8.硫酸特布他林（Terbutaline Sulfate）

　　化学名：（±）-α-[（叔丁氨基）甲基]-3，5-二羟基苯甲醇硫酸盐

　　用途：为β2受体激动剂，主要用于支气管哮喘。

　　9.盐酸去氧肾上腺素（Phenylephrine Hydrochloride）

　　化学名：（R）-（-）-α-[（甲氨基）甲基]-3-羟基苯甲醇盐酸盐

　　用途：为α受体激动剂，用于治疗休克。

（二）苯异丙胺类肾上腺素能激动剂

　　临床常用的药物有麻黄碱（Ephedrine）、伪麻黄碱（Pseudoephedrine）、间羟胺（Metaraminol）、甲氧明（Methoxamine）等。

　　1.盐酸麻黄碱（Ephedrine Hydrochloride）

　　化学名：（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。

　　结构中有两个手性碳原子，有四个光学异

　　构体，手性碳原子的构型分别为（1R，2S）、（1R，2R）、 （1S，2R）、 （1S，2S）。 四个光学异构体中只有（-）-麻黄碱（1R，2S）有显著活性。（+）-伪麻黄碱（1S，2S）的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。

　　性质：

　　（1）麻黄碱与一般生物碱的不同处为氮原子在侧链上，结构属芳烃胺类。与一般生物碱的性质不完全相同。碱性较强；与多种生物碱试剂不能生成沉淀。

　　（2）分子中不含儿茶酚结构，性质较稳定。

　　（3）麻黄碱在碱性溶液中与硫酸铜试液反应，生成蓝紫色的配位化合物，加乙醚振摇，醚层显紫红色，水层呈蓝色。

　　用途：麻黄碱对α和β受体都有激动作用，具有松弛支气管平滑肌，收缩血管、兴奋心脏等作用。临床主要用于支气管哮喘，过敏性反应、低血压等。

　　2、盐酸伪麻黄碱（Pseudoephedrine Hydrochloride）

　　化学名：（1S，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐

　　用途：作用比麻黄碱弱，常用于减轻鼻及支气管充血，过敏性反应等。

　　3.盐酸甲氧明（Methoxamine Hydrochloride）

　　化学名：α-（1-氨基乙基）-2，5-二甲氧基苯甲醇盐酸盐

　　性质：盐酸甲氧明水溶液在加热时可被氧化分解，制备注射剂灭菌时应注意控制温度。

　　用途：为α受体激动剂。有收缩血管、升高血压作用。临床用于低血压的急救等。

　　4.重酒石酸间羟胺（Metaraminol Bitartrate）

　　化学名：（-）-α-（1-氨基乙基）-3-羟基苯甲醇重酒石酸盐

　　用途：α受体激动剂。临床用于低血压和休克等。

　　(三）肾上腺素能激动剂的构效关系

　　肾上腺素能激动剂通过与肾上腺素受体结合形成药物-受体复合物发挥药效，药物的化学结构必须与受体的活性部位相适应。此类药物的构效关系简述如下：

　　1.具苯乙胺基本结构，任何碳链的延长和缩短都会使活性降低。

　　2.苯乙胺类侧链氨基的β位有羟基取代，有一个手性碳原子（多巴胺除外），存在旋光异构体，以R-构型异构体具有较大的活性。例如去甲肾上腺素R-构型左旋异构体活性比S-构型右旋体强约27倍。

　　3.苯环3，4-二羟基（儿茶酚结构）的存在可显著增强α、β活性，但是此类药物口服后，3位羟基迅速被儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）甲基化而失活，因此肾上腺素、去甲肾上腺素不能口服。如改变为3，5-二羟基（例如特布他林），或将3-羟基用氯取代（例如克仑特罗）口服均有效。

　　4.侧链氨基上的烷基大小与此类药物的受体选择性有密切关系。在一定范围内，N-取代基越大，例如为异丙基或叔丁基时，对β受体的亲和力越强。例如异丙肾上腺素、克仑特罗等，临床主要用于支气管哮喘。

　　5.侧链氨基α位碳原子上引入甲基，为苯异丙胺类，由于甲基的位阻效应可阻碍单胺氧化酶（MAO）脱氨氧化的失活作用，使药物作用时间延长。