抗疟药

 一、疟原虫的生活史及抗疟药作用环节
疟疾：间日疟、三日疟、恶性疟。
疟原虫的生活史可分为人体内的无性生殖阶段和雌性按蚊体内的有性生殖阶段（图47-1）。抗疟药可作用于疟原虫生活史不同环节，用以治疗或预防疟疾。

二、常用抗疟药
（一）主要用于控制症状的抗疟药
氯喹（chloroquine）
体内过程特点：（1）口服吸收快而完全，血药浓度达峰时间为1~2小时；（2）血浆半衰期数天至数周，并随用药剂量增大而延长；（3）广泛分布于全身组织，在肝、脾、肾、肺组织中的浓度常达血浆浓度的200~700倍，红细胞内的浓度比血浆浓度高约10~20倍，而被疟原虫入侵的红细胞又比正常红细胞高出25倍。
抗疟作用：对间日疟原虫和三日疟原虫以及敏感的恶性疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能迅速有效地控制临床发作。其特点是起效快、疗效高、作用持久。通常用药后24~48小时内临床症状消退，48~72小时血中疟原虫消失。氯喹也能预防性抑制疟疾症状发作，在进入疫区前1周和离开疫区后4周期间，每周服药一次即可。对间日疟和三日疟的配子体也有效，但对恶性疟的配子体无效，有益于防止良性疟传播。氯喹对红细胞外期疟原虫无效，不能用于病因性预防，也不能根治间日疟。
机制：①疟原虫生长发育所需的氨基酸主要来自宿主红细胞的血红蛋白。疟原虫摄取血红蛋白，在酸性食物泡内被蛋白酶分解，释放出氨基酸供虫体利用。氯喹为弱碱性药物，升高食物泡内pH值，影响蛋白酶的活性，从而降低疟原虫利用血红蛋白的能力。②疟原虫在消化血红蛋白时释放血红素（高铁原卟啉IX），后者是一种毒性化合物，具有膜溶解作用。正常时，疟原虫血红素聚合酶催化血红素转变为无害的疟色素。氯喹能抑制该酶活性，可致血红素堆积，从而使疟原虫细胞膜溶解破裂而死亡。③氯喹可插入疟原虫DNA双螺旋结构中，形成稳固的DNA-氯喹复合物，影响DNA复制和RNA转录，从而抑制疟原虫的分裂繁殖。
敏感恶性疟原虫体内氯喹浓度高，而耐药恶性疟原虫体内氯喹浓度低。疟原虫对氯喹耐药的机制可能与药物从虫体排出增多或浓集能力降低有关。
2.抗肠道外阿米巴病作用
3.免疫抑制作用 大剂量氯喹能抑制免疫反应，偶尔用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等。
用药注意事项：（1）长期大剂量应用时角膜浸润，表现为视力模糊，少数影响视网膜，可引起视力障碍，应定期作眼科检查；（3）有致畸作用，孕妇禁用；（3）肝肾功能不良者慎用。
奎宁（quinine）
药理作用特点和临床应用：奎宁对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体有杀灭作用，能控制临床症状，但疗效不及氯喹。奎宁抗疟机制与氯喹相似。由于奎宁控制临床症状较氯喹作用弱，且毒性较大，故一般疟疾症状控制不作首选。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，尤其是脑型疟，危急病例静脉滴注给予负荷量，之后口服维持血药浓度。
奎宁有减弱心肌收缩力，减慢传导，延长不应期，兴奋子宫平滑肌，抑制中枢神经系统和微弱的解热镇痛作用。
不良反应：（1）金鸡纳反应：耳鸣、头痛、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、视力和听力减退等；（2）心血管反应：严重低血压和致死性心律失常；（3）特异质反应：缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶导致急性溶血，发生寒战、高热、血红蛋白尿（黑尿）和急性肾功能衰竭；（4）刺激胰岛?细胞，可引起高胰岛素血症和低血糖。
 
甲氟喹（mefloquine）
药理作用和临床应用：能有效杀灭红细胞内期裂殖体。主要用于耐氯喹或耐多药的恶性疟，与长效磺胺和乙胺嘧啶合用可增强疗效、延缓耐药性的发生。用于症状抑制性预防，每2周用药一次。
不良反应：（1）半数患者可出现中枢神经系统反应，有神经精神病史者禁用；（2）动物可致畸、影响发育，孕妇、2岁以下小孩禁用。
 
咯萘啶（pyronaridine）
我国研制的一种抗疟药。可破坏疟原虫复合膜及食泡结构，对红细胞内期疟原虫有杀灭作用，可用于治疗各种类型的疟疾，包括脑型疟患者。
 
青蒿素类
青蒿素（artemisinin）是我国学者从黄花蒿（artemisia annua L.）中提取的倍半萜内酯过氧化物，是一种高效、速效、低毒的新型抗疟药。本品为脂溶性，易透过血脑屏障。在体内代谢很快，排泄也快，有效血药浓度维持时间短。主要用于耐氯喹的恶性疟，包括脑型疟的抢救。因有效血药浓度维持时间短，杀灭疟疾原虫不彻底，复燃率高达30%，与伯氨喹合用，可使复燃率降至 10%。
蒿甲醚（artemether）是青蒿素的脂溶性衍生物，而青蒿琥酯（artesunate）是青蒿素的水溶性衍生物，后者可经口、静脉、肌肉、直肠等多种途径给药。两药抗疟作用及作用机制同青蒿素，能杀灭红细胞内期的裂殖体。具有速效、高效、低毒等特点。可用于耐氯喹恶性疟的治疗以及危重病例的抢救。
 
（二）、主要用于控制复发和传播的药物
伯氨喹（primaquine）
药理作用和临床应用：对间日疟红细胞外期迟发型子孢子（休眠子）有较强的杀灭作用，能根治间日疟；能杀灭各种疟原虫的配子体，阻止疟疾传播。伯氨喹抗疟原虫作用的机制可能是其损伤线粒体以及代谢产物喹啉醌衍生物阻碍疟原虫电子传递而发挥作用。用于阻止间日疟复发，中断疟疾传播。
特异质反应：急性溶血性贫血和高铁血红蛋白血症，是因特异质者红细胞内缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）。G-6-PD通过辅酶II （NADP）的递氢作用，使红细胞内氧化型谷胱甘肽（GSSG）还原为还原型谷胱甘肽（GSH）。GSH能保护红细胞膜、血红蛋白和红细胞内某些含巯基的酶，免受伯氨喹氧化代谢产物所致的损害。缺乏G-6-PD的病人，NADPH缺乏，影响红细胞内的GSSH转变为GSH，红细胞保护作用减弱，易受伯氨喹代谢产物氧化而发生溶血；另一方面，因NADPH减少，伯氨喹氧化代谢产生的高铁血红蛋白不能还原为血红蛋白，引起高铁血红蛋白血症。
 
（三）、主要用于病因性预防的抗疟药
乙胺嘧啶（pyrimethamine）
目前用于病因性预防的首选抗疟药。能杀灭各种疟原虫红细胞外期速发型子孢子发育、繁殖而成的裂殖体，用于病因性预防（作用持久，服药一次，可维持一周以上）；对红细胞内期疟原虫仅能抑制未成熟的裂殖体，对已发育成熟的裂殖体则无效；阻止疟原虫在蚊体内的发育，起阻断传播的作用。
乙胺嘧啶为二氢叶酸还原酶抑制剂，阻止二氢叶酸转变为四氢叶酸，阻碍核酸的合成，从而抑制疟原虫的繁殖。磺胺类或砜类为二氢叶酸合成酶抑制剂，乙胺嘧啶与这些药物合用，在叶酸代谢的两个环节上起双重抑制作用，可增强预防效果，且可延缓耐药性的发生。
 
三、抗疟药的合理应用
发作期：氯喹 + 伯氨喹；休止期：乙胺嘧啶 + 氨喹；病因性预防：乙胺嘧啶；症状抑制性预防：氯喹；脑型疟：磷酸氯喹/二盐酸奎宁/青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药）；耐氯喹恶性疟：奎宁/甲氟喹/青蒿素类。