钙通道阻滞药

一、钙离子的生理意义 
参与心博动、血液凝固、神经细胞兴奋、递质释放、肌肉收缩、腺体分泌、细胞运动。 
二、钙通道的类型 
钙通道—是细胞膜中蛋白质小孔。
受体门控
高电压激活Ca2+ 通道：
L，N，P，Q及R型
电压依赖 
低电压激活Ca2+ 通道：T型

三、钙通道的分子结构 
L型钙通道的分子结构是由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。
L型钙通道的α1单位有三种不同的钙通道阻滞药： 
1.二氢吡啶类：硝本的平
2. 苯烷胺类：维拉帕米
3. 硫氮卓类
图1. 钙通道的结构示意图
钙通道由α1、α2、β、γ和δ等多个亚基所组成。其中α1构成通道本身。 


α1亚单位：是主要的功能单位。 
α1有4个重复结构域，每域含6个跨膜α螺旋片段，分别称为S1、S2、S3、S4、S5、S6 。
硝苯地平的结合位点在Ⅲ域S6及其外侧。
维拉帕米的结合位点在Ⅳ域S6及其邻近的胞内侧片段上。

钙通道有三种状态： 开放态（O）、失活态(I)、 静息态(R)
钙通道阻滞药与开放态结合，使通道向失活态转化
与失活态、静息态结合，阻滞向开放态转化。

[Ca2+] i＝ Ca’ . n..p 说明通道开放概率越高，钙通道阻滞药与通道结合力越强。 
[Ca2+]i代表全细胞Ca2+内流量。n代表细胞膜的通道数。P为Ca2+通道的开放概率Ca’为单一通道的内流量。

钙拮抗药分类 
一）选择性钙拮抗剂 
1. 苯烷胺类： 维拉帕米
2. 二氢吡啶类：硝苯地平、尼莫地平、尼群地平、氨氯地平
3. 苯硫卓类： Diltiazem.
二） 非选择性钙拮抗剂 
1. 二苯哌嗪类 氟桂嗪、桂利嗪
2. 普尼拉明
3. 其他 哌克昔林 
钙拮抗药的药理作用

阻滞L型钙通道 → Ca2+内流↓→ 细胞内Ca2+↓
1. 对心肌的作用
(1) 负性肌力作用 — 抑制兴奋收缩偶联
(2) 负性频率
(3) 负性传导
—传导↓、ERP↑—使折返消失，用于室上性心动过速 
(4) 保护心肌缺血、逆转心肌肥厚
负性肌力、频率：→心肌耗02↓
血管扩张→后负荷↓→耗02↓
减少细胞内钙量（细胞内Ca2+ 积蓄→钙超负荷→引起细胞坏死）→ 避免细胞坏死

2. 对血管的舒张作用

Ca2+内流－细胞内Ca2+↑→ 钙调蛋白→肌凝蛋白轻链激酶（MLCK）激活—肌凝蛋白的轻链磷酸化（MLCP）→平滑肌收缩
Ca2+内流↓→小A舒张
扩冠脉血管→冠脉流量↑、侧枝循环↑ 
扩脑血管 ——— 增加脑血流量 

三种钙拮抗药对心血管作用的比较
硝苯地平 维拉帕米 地尔硫卓
冠脉张力 --- -- --
冠脉流量 +++ ++ ++
扩张冠脉血管 +++ + ++
心率 0，++ - -
心收缩力 0，+ 0，- 0，-
房室结传导 0 - -
房室结ERP 0 - -
3. 对其他平滑肌：支气管平滑肌松驰—平喘、 
4. 其他：
? 抗AS：减少细胞内Ca2+ 、抑制Pt聚集、扩血管、抑制血管壁肥厚增殖。
? 抑制多种内分泌腺功能，如脑垂体后叶、垂体前叶等。
体内过程
口服均可吸收，首关消除明显，蛋白结合率高，代谢较多。 
通过CYP 3A4 代谢。
维拉帕米 是肝CYP 3A4 的强抑制剂，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。

临 床 应 用(Therapeutic Uses) 

１. 防治心绞痛(angina pectoris)
变异型心绞痛：有良好效果，为首选
劳累型：扩冠、心率↓、BP↓、 心力↓ 

2. 心律失常：
维拉帕米、Diltiazem 用于室上性心动过速
减慢4相期自动除极化速率-自律性降低。
延长房室结不应期，传导↓→取消折返，可使由折返引发的室上性心动过速80%以上转为窦性节律。

房颤 — iv. 使心室率↓

3. 高血压
硝苯地平：外周阻力↓30-40％
维拉帕米、Diltiazem：可用于轻、中度高血压, 使心、脑、肾血流量↑、对老年人疗效好！
心肌梗塞
减少钙超负荷—改善心肌缺血—缩小梗塞范围
钙超负荷原因：
1.ATP合成与代谢障碍
2.肌浆网上的钙泵功能障碍
3.胞膜的钙泵功能障碍
4. 肥厚性心肌病
逆转左室肥厚—使左室充盈改善、冠脉储备↑、左室收缩功能改善、室性心律失常发生率↓75％以上。 

5. 脑血管病 
尼莫地平、氟桂嗪显著舒张脑血管，血流量↑,可治疗短暂性脑缺血发作、预防偏头痛。 
6. 其他：雷诺病等

常用钙拮抗药
维拉帕米 Verapamil （苯烷胺类）

药理作用 
负性频率。
负性肌力
P-R间期↑—— 负性传导。
扩张外周血管、冠状动脉。 

应用
１. 室上性心动过速。
２. 心绞痛。
耗O2↓、流量↑
３. 高血压、肥厚性心肌病
不良反应 
便秘等胃肠道反应、房室阻滞、心收缩力↓、 
禁用于心衰、房室Ⅱ、Ⅲ度传导阻滞、病窦综合征。 
? 相似药有：噻帕米、阿尼帕米、戈洛帕米等

Diltiazem （Ib类）
药理作用
１.负性肌力
2. 负性频率：较强
3. 扩张冠脉和侧枝循环↑、冠脉流量↑
4. 扩张外周血管
5. 改善心肌代谢，保护线粒体功能。
应用：
１. 变异型、劳力型心绞痛有效。
２. 阵发性室上性心动过速。
３. 抗高血压、肥厚性心肌病
不良反应: 
房室传导阻滞、低血压、皮疹、头痛、面部潮红。 

硝苯地平 nifedipine（Ia类）
药理作用
1. 扩冠脉作用强, 增加缺血区血流。
2. 扩外周血管作用强：
小Ａ扩张→BP↓
? 肺血管阻力↓ 肺楔压↓→治肺Ａ高压症。

3. 对心脏的抑制作用弱
由于BP↓ → 反射性心率↑、房室传导↑ 不用于抗心律失常。
4. 抗血小板聚集，抑制血管平滑肌增生。
应用
1. 抗高血压
2. 肺Ａ高压症。
3. 外周血管痉挛性疾病。 
不良反应 
低血压、头痛、偶见心肌缺血加重 

氨氯地平（amlodipine）（长效）
起效慢，口服吸收好，生物利用度高。
促进NO的生成 
防止或逆转心肌肥厚。
治疗高血压、心绞痛
同类药有：
尼群地平、尼索地平、尼卡地平、尼莫地平、菲洛地平、依拉地平、尼鲁地平

尼莫地平（nimodipine）
亲脂性大，扩脑血管作用强→脑血流量↑、改善脑循环、保护脑细胞。
对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风→可缓解脑血管痉挛→减少神经症状及病死率。用于脑血管疾病。 

氟桂嗪（flunarizine）
对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞Ca2+ 的积储→保护脑细胞。
促进RBC的变形能力、改善微循环 
用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善记忆。 
不良反应少、偶见嗜睡、皮疹。