药物作用机制

药物通过下列方式发挥作用（因药物而异）：
改变理化条件
影响细胞物质代谢
影响生理物质转运、递质释放、激素分泌
改变酶的活性
影响细胞膜离子通透
影响核酸代谢
影响免疫功能
非特异性作用
作用于受体

四 药物与受体（Interaction of Drug and Receptor）
（一）受体概念（Definition of Receptor）:Any [large] molecule in a cell to which a drug binds to produce its effect.即：任何能与药物结合产生药理作用的细胞上的大分子。
（二）受体的特性

图1-7药物和特异性受体结合方式:

高敏高特异性（Specificity）
高选择性 (Selectivity)
高亲和力 (Affinity )：1pmol-1nmol/L浓度配体即可引起效应

图1-8 1-9 受体的亲和力和内在活性

可饱和性 (Saturable): 与受体数量有限有关
可逆性 (Reversible)：结合后可解离；可置换
感性（Sensitivity）：受体分子含量极微 (10fmol/1mg组织)
（三）受体与药物的相互作用
受体结合量与效应的关系：
D+R DR E
反应平衡时：KD (解离常数) =[D][R]/[DR]
受体总量RT = [R] + [LR]， 故：DR/RT=D/KD+D
受体相对结合量（[DR] / RT）决定效应的相对强弱（E/Emax）
E/Emax=DR/RT=D/KD+D
D = 0 效应为0
D>> KD DR/R= 100%,达最大效应
DR/ RT=50% 即EC50时，KD= D, KD值为EC50时的药物浓度值。
亲和力 (Affinity) 与受体结合的能力 作用强度
KD反映亲和力大小
KD与亲和力成反比

pD2 (=-logKD) 与亲和力成正比
内在活性 (Intrinsic activity, a)：激活受体的能力就是效能。
E/Emax=?[DR]/ RT 100%≥?≥0
(四) 作用于受体的药物分类
激动药（Agonist）a = 100％; 部分激动药 (Partial agonist) 0% < a < 100%；
拮抗药 （Antagonist）a = 0％

图1-10 受体调节效应

竞争性拮抗药(Competitive antagonist与激动药竞争同一受体，可逆性结合降低其亲和力，而不改变内在活性；增加激动药剂量后量效曲线平行右移

图1-11 1-12 竞争性拮抗药与药效

剂量比 (Dose ratio)：增加后的激动药剂量（D’）/原激动药剂量（D）
拮抗参数(antagonist parameter, pA2, ) p for logarithm, like pH; A for antagonist：
剂量比为2时（ D’/D = 2 ）竞争性拮抗药浓度的负对数。反映拮抗药的拮抗强度，pA2越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强。

图1-13 非竞争性拮抗药与药效

非竞争性拮抗药(Noncompetitive antagonist, Irreversible antagonist)：在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax。
机制：
拮抗药与受体成强键结合，如共价键，解离速率=0，相当于灭活了部分受体
拮抗药阻断了受体结合后的某一中介反应环节，受体的结合未受影响
储备受体 (Spare receptors ) ：通常全部受体被占领才产生Emax。高活性药物激活部分受体即产生Emax，剩余的未被激活受体称储备受体。酪氨酸蛋白激酶受体仅需少数被激活即能维持大量底物蛋白的磷酸化反应
KD < EC50 ，有储备受体。意义：提高激动药的敏感性。
 （五）受体类型 (Receptor classes)
1. ligand gated ion channels (ionotropic)：门控离子通道型受体（离子通道型受体) 配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）

图1-14门控离子通道型受体

2. G-protein-coupled receptors：G 蛋白耦联受体。最多，其作用需G-蛋白参与。

图1-15 1-16 1-17 G 蛋白耦联受体

3 具酪氨酸激酶活性的受体（Receptors with tyrosine kinase activity）
细胞外段，与配体结合区； 中间段，穿透细胞膜；细胞内段，酪氨酸激酶。
配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子。

图1-18具酪氨酸激酶活性的受体

4. Intracellular receptors：细胞内受体。配体皮质激素、性激素、甲状腺激素、Vit.D。

图1-19 细胞内受体

（六）第二信使(Second Messengers) ：细胞外信号如何进入细胞内？通过膜上的信号系统，增加细胞内第二信使的浓度而发挥作用

图1-20 1-21 1-22第二信使

（七）受体的调节： 维持机体内环境稳定
脱敏(desensitization) ：长期用激动药 后反应性下降
特异性脱敏：仅对某类激动药脱敏。机制：p受体磷酸化；受体内移。
非特异性脱敏：对某类激动药 脱敏后，对其它受体激动药也反应性下降。机
制：p 受体有共同反馈调节机制。p 信号传导通路某共同环节被调节。
图1-22受体的调节