药物代谢动力学

药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）

图2－1 机体对药物的处置

一、药物分子的跨膜转运

图2－2 药物通过细胞膜的方式

（一）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion）
1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
2. 特点： *转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比
*顺浓度差，不耗能。
*转运速度与浓度差成正比
*转运速度与药物解离度 (pKa) 有关
*离子障（ion trapping）：
分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜　　
离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过
pH和pKa决定药物分子解离多少
酸性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pH-pKa =
碱性药：Ka =[ H+ ] [ A- ]/[HA] pKa = pH - log 10pKa- pH =
（二）滤过（filtration）
1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响
（三）主动转运 （active transport）
1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
2. 特点：*逆浓度梯度，耗能
*特异性（选择性）
*饱和性
*竞争性
（四）易化扩散（facilitated diffusion ）
1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运
2. 特点：*需特异性载体
*顺浓度梯度，不耗能
二、药物的体内过程
（一）吸收 (Absorption)
1. 概念：从给药部位进入全身循环
2. 分类：
(1) 口服给药 (Oral ingestion)
*吸收部位主要在小肠
*停留时间长，经绒毛吸收面积大
*毛细血管壁孔道大，血流丰富
*PH5-8，对药物解离影响小
Fick扩散律 （Fick’s Law of Diffusion）
流量 (单位时间分子数) = 面积 ′ 通透系数/厚度

首过消除 (first pass eliminaiton)

图2－3 首过消除示意图

(2) 静脉注射给药(intravenous)
(3) 肌肉注射和皮下注射 (intramuscular and subcutaneous injection)
*被动扩散＋过滤，吸收快而全
*毛细血管壁孔半径40?，大多水溶性药可滤过
(4) 呼吸道吸入给药 (inhalation)
*气体和挥发性药物（全麻药）直接进入肺泡，吸收迅速
*肺泡表面积大（100-200m2）
*血流量大(肺毛细血管面积80 m2 )
(5) 经皮给药 (transdermal)

图2－4 给药方式与血药浓度的关系

（二）分布 (distribution)
1. 概念：药物从血循到达作用、储存、代谢、排泄等部位
2. 影响因素：
*脂溶度
*局部 pH 和药物离解度
*毛细血管通透性
*组织通透性
*转运蛋白量
*血流量和组织大小
*血浆蛋白和组织结合
血浆蛋白结合(plasma protein binding)
D+P DP
[DP]/ [PT]= [D]/( KD+[D])
影响因素：*可逆性（reversible equilibrium），结合量与D、PT和KD有关
*可饱和性（saturable）
*DP不能通过细胞膜
*非特异性和竞争性 (nonspecific & competitive）
血脑屏障 (blood-brain barrier, BBB)
特点：*大分子、脂溶度低、DP不能通过
*有中枢作用的药物脂溶度一定高
*也有载体转运，如葡萄糖可通过
*可变：炎症时，通透性↑，大剂量青霉素有效
胎盘屏障 （placental barrier）
特点：*胎毛细血管内皮对药物转运的选择性-
*脂溶度、分子大小是主要影响因素 (1000 不能)
*母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解
*胎盘有代谢（如氧化）药物的功能
*转运方式和其它细胞相同：简单扩散
*大多数药物均能进入胎儿
（三）代谢（生物转化, metabolism, biotransformation）：
步骤：分两步反应
I期反应（Phase I）：氧化、还原、水解引入或脱去基团(-OH、-CH3、-NH2、-SH)
II期反应（Phase II）：内源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等与药物或I期反应的代谢物结合生成极性很高的代谢产物
药物氧化代谢 (oxidation):主要是由细胞色素P450单氧化酶系代谢

图2－5 细胞色素P450单氧化酶系示意图

（四）排泄 (excretion)：
途径：肾脏（主要），消化道，肺，皮肤，唾液，乳汁等
 三、房室模型
1. 概念：视身体为一系统，按动力学特点分若干房室；为假设空间，与解剖部位或生理功能无关；转运速率相同的部位均视为同一房室；因药物可进、出房室，故称开放性房室系统；开放性一室模型和开放性二室模型为常见。
2.分类：
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中依度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室
三房室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分 

3.影响房室模型判断的因素：
*用药途径：如茶碱口服为一室；静注为二室
*药物吸收速率：如药物分布迅速，则口服后吸收过程中即包含分布过程，无分布相可见
*采血总时程：间隔时间不当可遗漏房室
*采血点的数量和分布
*分析方法的敏感性
二室模型计算公式：C=Ae-a t+Beb t
C: t 时血浆药物浓度;a: 分布速率常数;b: 消除速率常数;B b相外延至纵轴的截距;A 实测浓度和b相各相应 t 时浓度之差形成的直线在纵轴上的截距;e: 自然对数之底＝2.718
四、药物消除动力学

图2－6 体内药物浓度因不断消除而随时间不断变化，dC/dt = - kCn

分类：一级消除动力学 (first order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - kC
转运（消除）速度与浓度差成正比
零级消除动力学 (zero order elimination kinetics): n = 0 dC/dt = k
药物达一定浓度，机体消除能力达最大后的消除动力学;因消除能力饱和，单位时间消除药量不变，消除速度不再与药物浓度有关
五、体内药物的药量-时间关系
1. 概念：
① 一次给药： 峰浓度（Cmax）：一次给药后的最高浓度，此时吸收和消除达平衡。
达峰时间（Tmax）：给药后达峰浓度的时间,多为2（1-3）hrs。
曲线下面积（AUC）: 药-时曲线下所覆盖的面积，其单位为：ng×h/mL ，反映药物体内总量。
② 多次给药： 稳态血药浓度 (steady-state concentration)：按照一级动力学规律消除的药物，其体内药物总量随着不断给药而逐步增多，直至从体内消除的药物量和进入体内的药物量相等时，体内药物总量不再增加而达到稳定状态，此时的血浆药物浓度称为稳态血药浓度。

图2－7、8 药－时曲线相关概念示意图

六、药物代谢动力学重要参数
1.消除半衰期（half-life, T1/2）:血浆药物浓度消除一半所需时间
一级消除动力学 T1/2 = 0.693/k，T1/2与浓度无关，为恒定值。
零级消除动力学 T1/2 = 0.5 ′ C0/k
2.清除率 (clearance):单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能.单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它;计算公式： CL = D/AUC
3.表观分布容积 (volume of distribution):体内药物总量和血浆药物浓度之比,Vd＝D／C,Vd非体内生理空间.其意义是：推测药物在体内的分布范围，计算用药剂量：Vd=D/C。
4.生物利用度(Bioavailability)：药物到达全身血循环内的相对量和速度
绝对生物利用度：F = (AUC血管外/AUC血管内) × 100%
相对生物利用度：F = (AUC受试制剂 ¤ AUC标准制剂) × 100%
七、药物剂量的设计和优化
1.靶浓度(target concentration)
2.维持量(maintenance dose)
3.负荷量（loading dose）:首次剂量加大，然后再给予维持剂量，使稳态治疗浓度提前产生。
4.个体化治疗(individualized treatment)