注射剂的制备

 工艺流程：原辅料的准备→配制→滤过→灌封→灭菌→检漏→质检→包装等
 
　　环境区域化分：洁净区与控制区。
 

　　注射剂生产工艺流程与环境区域划分
 
　　制备注射剂的环境区域划分哪一条是正确的
 
　　A.精滤、灌封、灭菌为洁净区
 
　　B.精滤、灌封、安瓿干燥灭菌后冷却为洁净区
 
　　C.配制、灌封、灭菌为洁净区
 
　　D.灌封、灭菌为洁净区
 
　　E.配制、精滤、灌封、灯检为洁净区
 
　　答案：B
 
　　一、注射剂的容器和处理方法
 
　　(一) 注射剂容器的种类和式样
 
　　1.容器的材质：硬质中性玻璃与塑料容器。
 
　　2.式样与容积：有颈安瓿、粉末安瓿与曲颈安瓿;安瓿多为无色，琥珀色可滤除紫外线;容积为1、2、5、10、20ml。
 
　　(二) 安瓿的质量要求与注射剂稳定性的关系
 
　　安瓿的质量与注射剂稳定性有关，药液与玻璃表面长期接触过程中，能相互影响，使注射剂发生变质，如：pH改变、出现沉淀与变色等。
 
　　安瓿的质量要求：①安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变色情况;②应具有低的膨胀系数、优良的耐热性;③要有足够的物理强度;④应具有高度的化学稳定性;⑤熔点较低，易于熔封;⑥不得有气泡、麻点及砂粒。
 
　　(三) 安瓿的检查
 
　　(四) 安瓿的切割与圆口
 
　　(五) 安瓿的洗涤
 
　　甩水洗涤法加压喷射气水洗涤法
 
　　(六) 安瓿的干燥和灭菌
 
　　安瓿洗涤后，一般要在烘箱内用120℃～140℃温度干燥。盛装无菌操作或低温灭菌的安瓿则须用180℃干热灭菌1.5小时。大量生产，多采用由红外线发射装置与安瓿自动传送装置两部分组成的隧道式烘箱，隧道内平均温度200℃左右。采用适当的辐射原件组成的远红外干燥装置，温度可达250℃～350℃，一般350℃经5分钟，能达到安瓿灭菌的目的。干热灭菌后在层流环境下保存，存放时间不应超过24小时。
二、注射液的配制与滤过
 
　　(一) 注射液的配制
 
　　1. 原辅料的质量要求与投料计算
 
　　(1)注意原辅料的规格、批号及生产厂家?
 
　　(2)投料两人核对?
 
　　2. 配制用具的选择与处理
 
　　3. 配制方法
 
　　(1)稀配法(原料质量好)：一次加溶剂至全量?
 
　　(2)浓配法(易产生澄明度问题的原料)
 
　　(3)活性炭在酸性溶液中吸附作用较强，在碱性溶液中出现“胶溶”现象?(4)配制油溶性注射液，注射用油应在150℃-160℃温度下加热1-2小时，冷却后配制。
 
　　关于注射液的配制，叙述错误的是
 
　　A.供注射用的原料药必须符合《中国药典》规定的各项检查与含量限度
 
　　B.配制的方法有浓配法和稀配法
 
　　C.配制所用注射用水其贮存时间不得超过l2小时
 
　　D.活性炭在碱性溶液中吸附作用较强，在酸性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附作用
 
　　E.配制油性注射液一般先将注射用油在150℃-160℃l～2小时灭菌，冷却后配制
 
　　答案：D
 
　　(二) 注射液的滤过
 
　　1. 滤过机理及影响滤过的因素
 
　　2. 滤器的种类与选择
 
　　3. 滤过装置
 
　　(1)高位静压滤过装置：较少使用。
 
　　(2)减压滤过装置：适应于各种滤器，操作不当，易使滤层松动影响质量。
 
　　(3)加压滤过装置：药厂生产多采用此方法。
 
　　三、注射液的灌封
 
　　岗位洁净度级别：灌封(灌注与封口)岗位环境应为百级净化
 
　　装量准确：装量应稍多于标示量(小针)，输液检查装量
 
　　灌封
 
　　灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。
 
　　焦头是经常遇到的问题，产生焦头的原因：灌封时给药太急，溅起药液在安瓿壁上，封口时形成炭化点;针头往安瓿里注药后，针头不能立即缩水回药，尖端还带有药液水珠，也会产生焦头;针头安装不正，尤其安瓿往往粗细不匀，给药时药液沾瓶;压药与针头打药的行程配合不好，造成针头刚进瓶口就注药或针头临出瓶口时才注完药液;或者是针头升降轴不够润滑，针头起落迟缓等，也会造成焦头。
 
　　通气问题
 
　　惰性气体：(氮气、二氧化碳气)净化后方可使用
 
　　注射剂生产的联动问题
 
　　注射剂的灭菌与检漏
 
　　(一) 注射剂的灭菌
 
　　根据具体产品的性质确定灭菌方法、温度与时间。也可几种方法联合使用。
 
　　1.在避菌条件较好的情况下，一般1-5ml的安瓶，可用流通蒸汽100℃、30分种灭菌;10～20ml，100℃、45分种灭菌。凡是耐热产品可采用115℃、30分种灭菌。灭菌效果可用F0控制
 
　　2.需灭菌的产品应在灌封后的12h内灭菌
 
　　3.不耐热需要采用流通蒸气灭菌的产品，尽最大限度避菌操作。
 
　　4.不同批号或相同色泽、不同品种的注射剂，不得在同一灭菌区同时灭菌
 
　　(二) 检漏
 
　　检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。
 
　　注射剂的印字包装
 
　　注射剂的印字可避免生产多品种时产生混药或临床使用时发生差错，对保证用药安全是非常重要的。印字的内容主要有名称、规格、批号等。
六、注射剂的质量检查
 
　　(一) 可见异物(澄明度)检查
 
　　我国对澄明度的检查要求为：取供试品分别在黑色和白色背景下检查，对无色注射液光照度应为1000～1500lx，对有色注射液光照度应为2000～3000lx，对混悬型注射液光照度应为4000lx，用目检视，应符合关于澄明度检查判断标准的规定。
 
　　(二) 热原检查
 
　　家兔法(药典方法)与鲎试验法(内毒素法)
 
　　1.鲎试验法原理：利用鲎的变形细胞溶解物与内毒素间的凝集反应
 
　　凝固酶原经内毒素的激活，成为具有活性的凝固酶;具有活性的凝固酶使凝固蛋白原变为凝固蛋白而成为凝胶状。
 
　　2.试验方法：将一定量的鲎试剂(0.1～0.2ml)加入一定量的供试品(0.1～0.2ml)至洁净的无热原试管中，于37℃水浴培育60分钟，观察结果。
 
　　3.要求：应用已知浓度的标准内毒素分别用以注射用水和样品稀释并加入一定量的热原试剂作阳性对照，同法测定。注射用水稀释者用于考察热原试剂的敏感性，样品稀释者用于考察检品是否对鲎试验有干扰。另应有阴性对照。
 
　　4.结果判断：从水浴中轻取出试管，缓缓倒置180°o
 
　　管内凝胶不变形，不从管壁滑脱者为阳性(+)
 
　　凝胶不能保持完整从管壁滑脱者为阴性(-)应有两管结果且相同
 
　　5.灵敏度与使用范围：灵敏度是家兔法的10倍，使用于不能用家兔法进行热原试验的品种。
 
　　(三) 无菌检查
 
　　(四) 不溶性微粒
 
　　显微镜记数法检查肉眼不可见的微粒。
 
　　为了保证检查的准确性，所用溶剂使用前须经不大于1.0μm的微孔滤膜滤过。
 
　　光阻法：
 
　　1.标示装量100ml或100ml以上的静脉注射剂，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过25粒，含25μm以上的微粒不得过3粒;
 
　　2.标示装量100ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过6000粒，含25μm以上的微粒不得过600粒;
 
　　显微镜记数法：
 
　　1.标示装量100ml或100ml以上的静脉注射剂，除另有规定外，每1ml中含10μm以上的微粒不得过12粒，含25μm以上的微粒不得过2粒;
 
　　2.标示装量100ml以下的静脉注射剂、静脉注射无菌粉末及注射用浓溶液，除另有规定外，每个供试品容器中含10μm以上的微粒不得过3000粒，含25μm以上的微粒不得过300粒;
 
　　(五) 装量和装量差异
 
　　(六) 降压物质检查以猫为实验动物
 
　　(七) 其他检查
七、注射剂的举例
 
　　2%盐酸普鲁卡因注射液
 
　　维生素C注射液
 
　　要求：
 
　　1.说明处方中各组分的作用
 
　　2.制备过程中是否通惰性气体，为什么，通入何种气体?为什么?
 
　　3.溶液的pH为何值时适宜?
 
　　4.该制剂应选择何种灭菌方式?
 
　　5.是否可用硫代硫酸钠代替亚硫酸氢钠?为什么?
 
　　处方：:维生素C 104g 碳酸氢钠 49.0g EDTA-2Na 0.05g 亚硫酸氢钠 2g注射用水ad1000ml。
 
　　制法:在配置容器中，加入配制量的80%注射用水，通入二氧化碳饱和，加入维生素C溶解后，分次缓缓加入碳酸氢钠，搅拌使完全溶解，加入EDTA-2Na和亚硫酸氢钠，调节pH6.0-6.2,添加二氧化碳饱和的注射用水至足量，用垂熔玻璃漏斗与微孔滤膜过滤，溶液中通入二氧化碳，并在二氧化碳或氮气气流下灌封。用100度流通蒸汽15分钟灭菌。
 
　　注解：①维生素C分子中有烯二醇式结构，故显强酸性。加入碳酸氢钠，使维生素C部分地中和成钠盐，以避免疼痛。同时碳酸氢钠起调节PH的作用，以增强本品的稳定性。
 
　　②维生素C的水溶液与空气接触，自动氧化成脱氢抗坏血酸。成品分解后成黄色。
 
　　③影响本品稳定性的因素还有空气中的氧、溶液的PH和金属离子，特别是铜离子。因此生产上采取充填惰性气体、调节药液PH、加抗氧剂及金属络合剂等措施。
 
　　④本品质量好坏，关键是抗坏血酸原料的质量，碳酸氢钠质量也很重要，故原辅料质量要严格控制。
 
　　⑤温度影响本品的稳定性。100℃15分钟灭菌
 
　　醋酸可的松注射液
 
　　例：
 
　　在维生素C注射液中
 
　　A.亚硫酸氢钠
 
　　B.二氧化碳
 
　　C.碳酸氢钠
 
　　D.依地酸二钠
 
　　E.注射用水
 
　　1.能起抗氧化作用的是A
 
　　2.用于溶解原辅料的是E
 
　　3.对金属离子有络合作用的是D
 
　　4.与维生素C部分成盐，减轻局部刺激作用的是C
 
　　5.用于除去药液及安瓿空间内氧气的是B
 
　　下列有关维生素C注射液的叙述错误的是
 
　　A.碳酸氢钠用于调节等渗
 
　　B.亚硫酸氢钠用于调节pH
 
　　C.依地酸二钠为金属螫合剂
 
　　D.在二氧化碳或氮气流下灌封
 
　　E.本品可采用115℃、30min热压灭菌
 
　　答案：ABE