药物化学——第三章 外周神经系统药物
作者：admin发布时间：2010-04-01 13:54浏览：
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一、单项选择题
1．下列哪种叙述与胆碱受体激动剂不符
A．乙酰胆碱的乙酰基部分为芳环或较大分子量的基团时，转变为胆碱受体拮抗剂
B．乙酰胆碱的亚乙基桥上位甲基取代，M样作用大大增强，成为选择性M受体激动剂
C．Carbachol作用较乙酰胆碱强而持久
D．BethanecholChloride的S构型异构体的活性大大高于R构型异构体
E．中枢M胆碱受体激动剂是潜在的抗老年痴呆药物
2．下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述不正确的是
A．NeostigmineBromide是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂，其与AChE结合后形成的二甲氨基甲酰化的酶结合物，水解释出原酶需要几分钟
B．NeostigmineBromide结构中N，N-二甲氨基甲酸酯较Physostigmine结构中N-甲基氨基甲酸酯稳定
C．中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于抗老年痴呆
D．经典的乙酰胆碱酯酶抑制剂结构中含有季铵碱阳离子、芳香环和氨基甲酸酯三部分
E．有机磷毒剂也是可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂
3．下列叙述哪个不正确
A．Scopolamine分子中有三元氧环结构，使分子的亲脂性增强
B．托品酸结构中有一个手性碳原子，S构型者具有左旋光性
C．Atropine水解产生托品和消旋托品酸
D．莨菪醇结构中有三个手性碳原子C1．C3和C5，具有旋光性
E．山莨菪醇结构中有四个手性碳原子C1．C3．C5和C6，具有旋光性
4．下列合成M胆碱受体拮抗剂分子中，具有9-呫吨基的是
A．GlycopyrroniumBromide
B．Orphenadrine
C．PropanthelineBromide
D．Benactyzine
E．Pirenzepine
5．哪个是（1R，2S）（－）麻黄碱
6．下列与Adrenaline不符的叙述是
A．可激动α和β受体
B．饱和水溶液呈弱碱性
C．含邻苯二酚结构，易氧化变质
D．β-碳以R构型为活性体，具右旋光性
E．直接受到单胺氧化酶和儿茶酚氧位甲基转移酶的代谢
7．Diphenhydramine属于组胺H1受体拮抗剂的哪种结构类型
A．乙二胺类
B．哌嗪类
C．丙胺类
D．三环类
E．氨基醚类
8．下列何者具有明显中枢镇静作用
A．Chlorphenamine
B．Clemastine
C．Acrivastine
D．Loratadine
E．Cetirizine
9．若以下图代表局麻药的基本结构，则局麻作用最强的X为
A．－O－
B．－NH－
C．－S－
D．－CH2－
E．－NHNH－
10．Lidocaine比Procaine作用时间长的主要原因是
A．Procaine有芳香第一胺结构
B．Procaine有酯基
C．Lidocaine有酰胺结构
D．Lidocaine的中间部分较Procaine短
E．酰胺键比酯键不易水解
二、配比选择题
１）
A．溴化N-甲基-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫吨-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙铵
B．溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯铵
C．（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚
D．-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐gN，N-二甲基-
E．4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐
1．Adrenaline
2．ChlorphenamineMaleate
3．PropanthelineBromide
4．ProcaineHydrochloride
5．NeostigmineBromide
2）
A．4-[（2-异丙氨基-1-羟基）乙基]-l，2-苯二酚盐酸盐
B．（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐
C．1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐
D．（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羟基乙基]-1，2-苯二酚
E．2-[（2，6-二氯苯基）亚氨基]咪唑烷盐酸盐
1．盐酸麻黄碱
2．盐酸普萘洛尔
3．盐酸异丙肾上腺素
4．盐酸可乐定
5．肾上腺素
3）
1．Cyproheptadine Hydrochloride
2．Anisodamine Hydrobromide
3．Mizolastine
4．d-Tubocurarine Chloride
5．Pancuronium Bromide
4）
A．加氢氧化钠溶液，加热后，加入重氮苯磺酸试液，显红色
B．用发烟硝酸加热处理，再加入氢氧化钾醇液和一小粒固体氢氧化钾，初显深紫色，后转暗红色，最后颜色消失
C．其水溶液加氢氧化钠溶液，析出油状物，放置后形成结晶。若不经放置继续加热则水解，酸化后析出固体
D．被高锰酸钾、铁氰化钾等氧化成苯甲醛和甲胺，前者具特臭，后者可使红石蕊试纸变蓝
E．在稀硫酸中与高锰酸钾反应，使后者的红色消失
1．Ephedrine
2．NeostigmineBromide
3．ChlorphenamineMaleate
4．ProcaineHydrochloride
5．Atropine
5）
A．用于治疗重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留
B．用于胃肠道、肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒等，眼科用于散瞳
C．麻醉辅助药，也可用于控制肌阵挛
D．用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救，还可制止鼻粘膜和牙龈出血
E．用于治疗支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛等
1．d-TubocurarineChloride
2．NeostigmineBromide
3．Salbutamol
4．Adrenaline
5．AtropineSulphate
三、比较选择题
1）
A．Pilocarpine
B．Tacrine
C．两者均是
D．两者均不是
1．乙酰胆碱酯酶抑制剂
2．M胆碱受体拮抗剂
3．拟胆碱药物
4．含内酯结构
5．含三环结构
2）
A．Scopolamine
B．Anisodamine
C．两者均是
D．两者均不是
1．中枢镇静剂
2．茄科生物碱类
3．含三元氧环结构
4．其莨菪烷6位有羟基
5．拟胆碱药物
3）
A．Dobutamine
B．Terbutaline
C．两者均是
D．两者均不是
1．拟肾上腺素药物
2．选择性β1受体激动剂
3．选择性β2受体激动剂
4．具有苯乙醇胺结构骨架
5．含叔丁基结构
4）
A．Tripelennamine
B．Ketotifen
C．两者均是
D．两者均不是
1．乙二胺类组胺H1受体拮抗剂2．氨基醚类组胺H1受体拮抗剂
3．三环类组胺H1受体拮抗剂4．镇静性抗组胺药
5．非镇静性抗组胺药
5）
A．Dyclonine
B．Tetracaine
C．两者均是
D．两者均不是
1．酯类局麻药2．酰胺类局麻药
3．氨基酮类局麻药4．氨基甲酸酯类局麻药
5．脒类局麻药
四、多项选择题
1．下列叙述哪些与胆碱受体激动剂的构效关系相符
A．季铵氮原子为活性必需
B．乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，活性增强
C．在季铵氮原子和乙酰基末端氢原子之间，以不超过五个原子的距离（H-C-C-O-C-C-N）为佳，当主链长度增加时，活性迅速下降
D．季铵氮原子上以甲基取代为最好
E．亚乙基桥上烷基取代不影响活性
2．下列有关乙酰胆碱酯酶抑制剂的叙述哪些是正确的
A．Physostigmine分子中不具有季铵离子，脂溶性较大，易于穿过血脑屏障，有较强的中枢拟胆碱作用
B．PyridostigmineBromide比NeostigmineBromide作用时间长
C．NeostigmineBromide口服后以原型药物从尿液排出
D．Donepezil为中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂，可用于抗老年痴呆
E．可由间氨基苯酚为原料制备NeostigmineBromide
3．对Atropine进行结构改造发展合成抗胆碱药，以下图为基本结构
A．R1和R2为相同的环状基团
B．R3多数为OH
C．X必须为酯键
D．氨基部分通常为季铵盐或叔胺结构
E．环取代基到氨基氮原子之间的距离以2~4个碳原子为好
4．PancuroniumBromide
A．具有5-雄甾烷母核
B．2位和16位有1-甲基哌啶基取代
C．3位和17位有乙酰氧基取代
D．属于甾类非去极化型神经肌肉阻断剂
E．具有雄性激素活性
5．肾上腺素受体激动剂的化学不稳定性表现为
A．饱和水溶液呈弱碱性
B．易氧化变质
C．受到MAO和COMT的代谢
D．易水解
E．易发生消旋化
6．肾上腺素受体激动剂的构效关系包括
A．具有β-苯乙胺的结构骨架
B．β-碳上通常带有醇羟基，其绝对构型以S构型为活性体
C．α-碳上带有一个甲基，外周拟肾上腺素作用减弱，中枢兴奋作用增强，作用时间延长
D．N上取代基对α和β受体效应的相对强弱有显著影响
E．苯环上可以带有不同取代基
7．非镇静性抗组胺药中枢副作用低的原因是
A．对外周组胺H1受体选择性高，对中枢受体亲和力低
B．未及进入中枢已被代谢
C．难以进入中枢
D．具有中枢镇静和兴奋的双重作用，两者相互抵消
E．中枢神经系统没有组胺受体
8．下列关于Mizolastine的叙述，正确的有
A．不仅对外周H1受体有强效选择性拮抗作用，还具有多种抗炎、抗过敏作用
B．不经P450代谢，且代谢物无活性
C．虽然特非那定和阿司咪唑都因心脏毒性先后被撤出，但Mizolastine在这方面有优势，尚未观察到明显的心脏毒性
D．在体内易离子化，难以进入中枢，所以是非镇静性抗组胺药
E．分子中虽有多个氮原子，但都处于叔胺、酰胺及芳香性环中，只有很弱的碱性
9．若以下图表示局部麻醉药的通式，则
A．苯环可被其它芳烃、芳杂环置换，作用强度不变
B．Z部分可用电子等排体置换，并对药物稳定性和作用强度产生不同影响
C．n等于2~3为好
D．Y为杂原子可增强活性
E．R1为吸电子取代基时活性下降
10．Procaine具有如下性质
A．易氧化变质
B．水溶液在弱酸性条件下相对稳定稳定，中性碱性条件下水解速度加快
C．可发生重氮化－偶联反应
D．氧化性
E．弱酸性
五、问答题
1．合成M胆碱受体激动剂和拮抗剂的化学结构有哪些异同点？
2．叙述从生物碱类肌松药的结构特点出发，寻找毒性较低的异喹啉类N胆碱受体拮抗剂的设计思路。
3．结构如下的化合物将具有什么临床用途和可能的毒副反应？若将氮上取代的甲基换成异丙基，又将如何？
4．苯乙醇胺类肾上腺素受体激动剂的碳是手性碳原子，其R构型异构体的活性大大高于S构型体，试解释之。
5．经典H1受体拮抗剂有何突出不良反应？为什么？第二代H1受体拮抗剂如何克服这一缺点？
6．经典H1受体拮抗剂的几种结构类型是相互联系的。试分析由乙二胺类到氨基醚类、丙胺类、三环类、哌嗪类的结构变化。
7．从Procaine的结构分析其化学稳定性，说明配制注射液时注意事项及药典规定杂质检查的原因。
参考答案
一、单项选择题
1）B 2）E 3）D 4）C 5）D 6）C7）E 8）A 9）C 10）E
二、配比选择题
1）1．C 2．D 3．A 4．E 5．B
2）1．B 2．C 3．A 4．E 5．D
3）1．D 2．C 3．E 4．B 5．A
4）1．D 2．A 3．E 4．C 5．B
5）1．C 2．A 3．E 4．D 5．B
三、比较选择题
1）1．B 2．D 3．C 4．A 5．B
2）1．A 2．C 3．A 4．B 5．D
3）1．C 2．A 3．B 4．C 5．B
4）1．A 2．D 3．B 4．C 5．D
5）1．B 2．D 3．A 4．D 5．D
四、多项选择题
1）ACD 2）ABDE 3）BDE 4）ABCD 5）BE 6）ACDE
7）AC 8）ABCE 9）BCE 10）ABC
五、问答题
1．相同点：①合成M胆碱受体激动剂与大部分合成M胆碱受体拮抗剂都具有与乙酰胆碱相似的氨基部分和酯基部分；②这两部分相隔2个碳的长度为最好。不同点：①在这个乙基桥上，激动剂可有甲基取代，拮抗剂通常无取代；②酯基的酰基部分，激动剂应为较小的乙酰基或氨甲酰基，而拮抗剂则为较大的碳环、芳环或杂环；③氨基部分，激动剂为季铵离子，拮抗剂可为季铵离子或叔胺；④大部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯基的酰基a碳上带有羟基，激动剂没有；⑤一部分合成M胆碱受体拮抗剂的酯键可被-O-代替或去掉，激动剂不行。总之，合成M胆碱受体激动剂的结构专属性要大大高于拮抗剂。
2．生物碱类肌松药具有非去极化型肌松药的结构特点，即双季铵结构，两个季铵氮原子相隔10~12个原子，季铵氮原子上有较大取代基团，另外多数还都含有苄基四氢异喹啉的结构。以此结构为基础，人们从加速药物代谢的角度，设计合成了苯磺阿曲库铵（AtracuriumBesylate）为代表的一系列异喹啉类神经肌肉阻断剂。AtracuriumBesilate具有分子内对称的双季铵结构，在其季铵氮原子的β位上有吸电子基团取代，使其在体内生理条件下可以发生非酶性Hofmann消除反应，以及非特异性血浆酯酶催化的酯水解反应，迅速代谢为无活性的代谢物，避免了对肝、肾酶催化代谢的依赖性，解决了其他神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷——蓄积中毒问题。在体内生理条件下Hofmann消除反应可简示如下：
x=吸电子基团
3．氮上取代基的变化主要影响拟肾上腺素药物对a受体和β受体作用的选择性。当氮上甲基取代时，即肾上腺素，对a受体和β受体均有激动作用，作用广泛而复杂，当某种作用成为治疗作用时，其他作用就可能成为辅助作用或毒副作用。肾上腺素具有兴奋心脏，使心收缩力加强，心率加快，心输出量增加，收缩血管，升高血压，舒张支气管平滑肌等主要作用。临床主要用于过敏性休克、心脏骤停和支气管哮喘的急救。不良反应一般有心悸、不安、面色苍白、头痛、震颤等。将甲基换作异丙基即为异丙肾上腺素，为非选择性β受体激动剂，对a受体几无作用，对心脏的β1受体和血管、支气管、胃肠道等平滑肌的β2受体均有激动作用。临床用于支气管哮喘、房室传导阻滞、休克、心搏骤停。常见不良反应有心悸、头痛、皮肤潮红等。
4．苯乙醇胺类与肾上腺素受体相互结合时，通过其分子中的氨基、苯环及其上酚羟基、β-羟基三个部分与受体发生三点结合。这三个部分的空间相对位置能否与受体匹配，对药物作用强度影响很大。只有β碳是R构型的异构体可满足受体的空间要求，实现上述三点结合，而其S构型异构体因其β一羟基的位置发生改变，与受体只能有两点结合，即氨基、苯环及其上酚羟基，因而对受体的激动作用较弱。
5．经典H1-受体拮抗剂最突出的毒副反应是中枢抑制作用，可引起明显的镇静、嗜睡。产生这种作用的机制尚不十分清楚，有人认为这些药物易通过血脑屏障，并与脑内H1受体有高度亲和力，由此拮抗脑内的内源性组胺引起的觉醒反应而致中枢抑制。第二代H1受体拮抗剂通过限制药物进入中枢和提高药物对外周H1受体的选择性来发展新型非镇静性抗组胺药。如AcriVastine和Cetirizine就是通过引入极性或易电离基团使药物难以通过血脑屏障进入中枢，克服镇静作用的。而Mizolastine、C1emastine和Loratadine则是对外周H1受体有较高的选择性，避免中枢副作用。
6．若以ArCH2（Ar’）NCH2CH2NRR’表示乙二胺类的基本结构，则其ArCH2（Ar’）N一部分用Ar（Ar’）CHO一代替就成为氨基醚类；用Ar（Ar’）CH一代替就成为丙胺类，或将氨基醚类中的－O－去掉，也成为丙胺类；将乙二胺类、氨基醚类、丙胺类各自结构中同原子上的两个芳环Ar（Ar’）的邻位通过一个硫原子或两个碳原子相互连接，即构成三环类；用Ar（Ar’）CHN一代替乙二胺类的ArCH2（Ar’）N一，并将两个氮原子组成一个哌嗪环，就构成了哌嗪类。
7．Procaine的化学稳定性较低，原因有二。其一，结构中含有酯基，易被水解失活，酸、碱和体内酯酶均能促使其水解，温度升高也加速水解。其二，结构中含有芳伯氨基，易被氧化变色，PH即温度升高、紫外线、氧、重金属离子等均可加速氧化。所以注射剂制备中要控制到稳定的PH范围3．5～5．0，低温灭菌（100℃，30min）通入惰性气体，加入抗氧剂及金属离子掩蔽剂等稳定剂。Procaine水解生成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇，所以中国药典规定要检查对氨基苯甲酸的含量。