药物化学——第四章 循环系统药物
作者：admin发布时间：2010-04-01 13:54浏览：
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一、单项选择题
1．非选择性β-受体阻滞剂Propranolol的化学名是
A．1-异丙氨基-3-[对-（2-甲氧基乙基）苯氧基]-2-丙醇
B．1-（2，6-二甲基苯氧基）-2-丙胺
C．1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇
D．1，2，3-丙三醇三硝酸酯
E．2，2-二甲基-5-（2，5-二甲苯基氧基）戊酸
2．属于钙通道阻滞剂的药物是
3．Warfarin Sodium在临床上主要用于：
A．抗高血压
B．降血脂
C．心力衰竭
D．抗凝血
E．胃溃疡
4．下列哪个属于Vaughan Williams抗心律失常药分类法中第Ⅲ类的药物：
A．盐酸胺碘酮
B．盐酸美西律
C．盐酸地尔硫卓
D．硫酸奎尼丁
E．洛伐他汀
5．属于AngⅡ受体拮抗剂是:
A．Clofibrate
B．Lovastatin
C．Digoxin
D．Nitroglycerin
E．Losartan
6．哪个药物的稀水溶液能产生蓝色荧光：
A．硫酸奎尼丁
B．盐酸美西律
C．卡托普利
D．华法林钠
E．利血平
7．口服吸收慢，起效慢，半衰期长，易发生蓄积中毒的药物是：
A．甲基多巴
B．氯沙坦
C．利多卡因
D．盐酸胺碘酮
E．硝苯地平
8．盐酸美西律属于（ ）类钠通道阻滞剂。
A．Ⅰa
B．Ⅰb
C．Ⅰc
D．Ⅰd
E．上述答案都不对
9．属于非联苯四唑类的AngⅡ受体拮抗剂是：
A．依普沙坦
B．氯沙坦
C．坎地沙坦
D．厄贝沙坦
E．缬沙坦
10．下列他汀类调血脂药中，哪一个不属于2-甲基丁酸萘酯衍生物？
A．美伐他汀
B．辛伐他汀
C．洛伐他汀
D．普伐他汀
E．阿托伐他汀
二、配比选择题
1．
A．利血平
B．哌唑嗪
C．甲基多巴
D．利美尼定
E．酚妥拉明
1．专一性α1受体拮抗剂，用于充血性心衰
2．兴奋中枢α2受体和咪唑啉受体，扩血管
3．主要用于嗜铬细胞瘤的诊断治疗
4．分子中含邻苯二酚结构，易氧化；兴奋中枢α2受体，扩血管
5．作用于交感神经末梢，抗高血压
2．
A．分子中含巯基，水溶液易发生氧化反应
B．分子中含联苯和四唑结构
C．分子中有两个手性碳，顺式d-异构体对冠脉扩张作用强而持久
D．结构中含单乙酯，为一前药
-羟基酸衍生物才具活性b
E．为一种前药，在体内，内酯环水解为
1．Lovastatin 2．Captopril
3．Diltiazem 4．Enalapril
5．Losartan
三、比较选择题
1．
A．硝酸甘油
B．硝苯地平
C．两者均是
D．两者均不是
1．用于心力衰竭的治疗 2．黄色无臭无味的结晶粉末
3．浅黄色无臭带甜味的油状液体 4．分子中含硝基
5．具挥发性，吸收水分子成塑胶状
2．
A．Propranolol Hydrochloride
B．Amiodarone Hydrochloride
C．两者均是
D．两者均不是
1．溶于水、乙醇，微溶于氯仿 2．易溶于氯仿、乙醇，几乎不溶于水
3．吸收慢，起效极慢，半衰期长 4．应避光保存
5．为钙通道阻滞剂
四、多项选择题
1．二氢吡啶类钙通道阻滞剂类药物的构效关系是：
A．1，4-二氢吡啶环为活性必需
B．3，5-二甲酸酯基为活性必需，若为乙酰基或氰基活性降低，若为硝基则激活钙通道
C．3，5-取代酯基不同，4-位为手性碳，酯基大小对活性影响小，但不对称酯影响作用部位
D．4-位取代基与活性关系（增加）：H<甲基<环烷基<苯基或取代苯基
E．4-位取代苯基若邻、间位有吸电子基团取代时活性较佳，对位取代活性下降
2．属于选择性β1受体阻滞剂有：
A．阿替洛尔
B．美托洛尔
C．拉贝洛尔
D．吲哚洛尔
E．倍他洛尔
3．Quinidine的体内代谢途径包括：
A．喹啉环2`-位发生羟基化
B．O-去甲基化
C．奎核碱环8-位羟基化
D．奎核碱环2-位羟基化
E．奎核碱环3-位乙烯基还原
4．NO供体药物吗多明在临床上用于：
A．扩血管
B．缓解心绞痛
C．抗血栓
D．哮喘
E．高血脂
5．影响血清中胆固醇和甘油三酯代谢的药物是：
6．硝苯地平的合成原料有：
A．a-萘酚
B．氨水
C．苯并呋喃
D．邻硝基苯甲醛
E．乙酰乙酸甲酯
7．盐酸维拉帕米的体内主要代谢产物是
A．N–去烷基化合物
B．O-去甲基化合物
C．N–去乙基化合物
D．N–去甲基化合物
E．S-氧化
8．下列关于抗血栓药氯吡格雷的描述，正确的是
A．属于噻吩并四氢吡啶衍生物
B．分子中含一个手性碳
C．不能被碱水解
D．是一个抗凝血药
E．属于ADP受体拮抗剂
9．作用于神经末梢的降压药有
A．哌唑嗪
B．利血平
C．甲基多巴
D．胍乙啶
E．酚妥拉明
10．关于地高辛的说法，错误的是
A．结构中含三个a-D-洋地黄毒糖
B．C17上连接一个六元内酯环
C．属于半合成的天然甙类药物
D．能抑制磷酸二酯酶活性
E．能抑制Na+/K+-ATP酶活性
五、问答题
1．以Propranolol为例，分析芳氧丙醇类b-受体阻滞剂的结构特点及构效关系。
2．从盐酸胺碘酮的结构出发，简述其理化性质、代谢特点及临床用途。
3．写出以愈创木酚为原料合成盐酸维拉帕米的合成路线。
4．简述NO Donor Drug扩血管的作用机制。
5．Lovartatin为何被称为前药?说明其代谢物的结构特点。
6．以Captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服Captopril的缺点，对其进行结构改造的方法。
7．简述钙通道阻滞剂的概念及其分类
参考答案
一、单项选择题
1） C 2） C 3） D 4） A 5） E 6） A 7） D 8） B 9） A 10） E
二、配比选择题
1） 1．B 2．D 3．E 4．C 5．A
2） 1．E 2．A 3．C 4．D 5．B
三、比较选择题
1） 1．D 2．B 3．A 4．C 5．A
2） 1．A 2．B 3．B 4．C 5．D
四、多项选择题
1） ABCDE 2） ABE 3） ABD 4） ABC 5） BD 6） BDE
7） ABD 8） ABE 9） BD 10） ABCD
五、问答题
1．Propranolol是在对异丙肾上腺素的构效关系研究中发现的非选择性β一受体阻滞剂，结构中含有一个氨基丙醇侧链，属于芳氧丙醇胺类化合物，1位是异丙氨基取代、3位是萘氧基取代，C2为手性碳，由此而产生的两个对映体活性不一样，左旋体活性大于右旋体，但药用其外消旋体。
为了克服Propranolol用于治疗心律失常和高血压时引起的心脏抑制、发生支气管痉挛、延缓低血糖的恢复等副作用，以Propranolol为先导化合物设计并合成了许多类似物，其中大多数为芳氧丙醇胺类化合物，少数为芳基乙醇胺类化合物，这两类药物的结构都是由三个部分组成：芳环、仲醇胺侧链和N一取代基，并具有相似的构效关系：1．芳环部分可以是苯、萘、杂环、稠环和脂肪性不饱和杂环，环上可以有甲基、氯、甲氧基、硝基等取代基，2，4-或2，3，6-同时取代时活性最佳。2．氧原子用S、CH2或NCH3取代，作用降低。3．C2为S构型，活性强，R构型活性降低或消失。4．N一取代基部分以叔丁基和异丙基取代活性最高，烷基碳原子数少于3或N，N-双取代活性下降。
2．盐酸胺碘酮是苯并呋喃类化合物，结构中的各取代基相对较稳定，但由于羰基与取代苯环及苯并呋喃环形成共轭体系，故固态的盐酸胺碘酮仍应避光保存；其盐酸盐与一般的盐不同，在有机溶剂中易溶（如氯仿、乙醇），而在水中几乎不溶，且盐酸盐在有机溶剂中稳定性比在水中好；结构中含碘，加硫酸加热就分解、氧化产生紫色的碘蒸气；结构中含羰基，能与2，4-二硝基苯肼形成黄色的胺碘酮2，4-二硝基苯腙沉淀。
盐酸胺碘酮口服吸收慢，生物利用度不高，起效极慢，要一周左右才起作用，半衰期长达33～44天，分布广泛，可蓄积在多种组织和器官，代谢也慢，容易引起蓄积中毒。其主要代谢物N-去乙基衍生物仍有相似的活性。盐酸胺碘酮虽是钾通道阻滞剂，但对钠、钙通道也有阻滞作用，对α、β受体也有非竞
争性阻滞作用，为广谱抗心律失常药，长期使用可产生角膜上皮褐色微粒沉积、甲状腺功能紊乱等副作用，临床用于其他药物治疗无效的严重心律失常。
3．Verapamil Hydrochloride的合成是以愈创木酚为原料，经甲基化、氯甲基化、氰化得到3，4-二甲氧基苯乙腈，再与溴代异丙烷进行烃化反应，烃化位置在苄位，得a-异丙基-3，4-二甲氧基苯乙腈，再次用溴氯丙烷进行烷基化反应，然后与3，4-二甲氧基苯乙胺缩合，用甲醛、甲酸甲基化，最后与盐酸生成Verapamil Hydrochloride。
4．N0 Donor Drug的作用机制：NO donor drug首先和细胞中的巯基形成不稳定的S-亚硝基硫化合物，进而分解成不稳定的有一定脂溶性的NO分子。N0激活鸟苷酸环化酶，升高细胞中的环磷酸鸟苷cGCMP的水平，cGMP可激活cGMP依赖型蛋白激酶。这些激酶活化后，即能改变许多种蛋白的磷酸化状态，包括对心肌凝蛋白轻链（the 1ight chain of myosin）的去磷酸化作用，改变状态后的肌凝蛋白不能在平滑肌收缩过程中起到正常的收缩作用，导致了血管平滑肌的松弛，血管的扩张。
5．Lovastatin为羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，在体外无活性，需在体内将结构中内酯环水解为开环的β－羟基酸衍生物才具有活性，故Lovastatin为一前药。此开环的β-羟基酸的结构正好与羟甲戊二酰辅酶A还原酶的底物羟甲戊二酰辅酶A的戊二酰结构相似，由于酶的识别错误，与其结合而失去催化活性，使内源性胆固醇合成受阻，结果能有效地降低血浆中内源性胆固醇水平，临床可用于治疗原发性高胆固醇血症和冠心病。
Lovastatin的代谢主要发生在内酯环和萘环的3位上，内酯环水解成开环的β-羟基酸衍生物，而萘环3位则可发生羟化或3位甲基氧化、脱氢成亚甲基、羟甲基、羧基等，3-羟基衍生物、3-亚甲基衍生物、3-羟基甲基衍生物的活性均比Lovastatin略低，3-羟基衍生物进一步重排为6-羟基衍生物，则失去了活性。
6．血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶（ACE）的活性、，使血管紧张素I（AngI）不能转化为血管紧张素Ⅱ（AngⅡ），导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。
卡托普利（Captopril）是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利（Enalapril），或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利（Fosinpril），再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。将脯氨酸的吡咯环变成带有L－型氨基酸结构特征的杂环或双环等，再酯化侧链的羧基如雷米普利（Ramipril），也可得到一类长效的ACEI。
7．钙通道阻滞剂是一类能在通道水平上选择性地阻滞Ca2＋经细胞膜上钙离子通道进入细胞内，减少细胞内Ca2＋浓度，使心肌收缩力减弱、心率减慢、血管平滑肌松弛的药物。根据WTO对钙通道阻滞剂的划分，钙通道阻滞剂可分为两大类：一、选择性钙通道阻滞剂，包括：1．苯烷胺类，如Verapamil。2．二氢吡啶类，如Nifedipine。3．苯并硫氮卓类，如Diltiazem。二、非选择性钙通道阻滞剂，包括：4．氟桂利嗪类，如Cinnarizine。5．普尼拉明类，如Prenylamine。