【H 】G P T 2 - 1 指导原则编号：
化学药物长期毒性研究技术指导原则
（第二稿）
二OO 四年三月一日ഊ目录
一、概述....................2
二、长期毒性研究立题的基本原则..........................3
三、长期毒性研究设计的基本原则....................3
四、长期毒性研究基本内容..................4
五、长期毒性研究结果的分析和评价............9
六、结语................12
七、名词解释....................12
八、参考文献..................13
九、附录.........................14
十、起草说明…………………..18
十一、著者...................23
1ഊ一、概述
长期毒性研究（反复给药毒性研究）是药物非临床安全性评价的
核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密
切的联系，是药物从实验室研究进入临床试验的重要环节。
在新药开发的过程中，长期毒性研究的目的是通过重复给药的动
物试验表征受试物的毒性作用，预测其可能对人体产生的不良反应，
降低临床受试者和药品上市后使用人群的用药风险。具体包括以下五
个方面：①发现受试物可能引起的临床不良反应，包括不良反应的性
质、程度、量效和时效关系、可逆性等；②判断受试物反复给药的毒
性靶器官或靶组织；③推测临床试验的起始剂量和重复用药的安全范
围；④提示临床试验中需重点监测的安全性指标；⑤对毒性作用强、
毒性症状发生迅速、安全范围小的化合物，长期毒性研究还可以为临
床试验中的解毒或解救措施提供参考。必须强调的是，长期毒性研究
的目的是服务于临床试验和临床用药，脱离了临床的长期毒性研究对
药品开发没有意义。
本指导原则旨在从药物开发的角度为药物开发机构进行长期毒
性研究提供技术参考，同时也希望能够对药品的技术审评工作提供帮
助，促进药品审评机构与申报单位之间关于长期毒性研究建立更为广
泛的共识。
本指导原则为化学药品长期毒性研究的一般性原则，仅代表目
前对于长期毒性研究的基本认识，其中的内容不完全是进行药物长期
2ഊ毒性研究时必须完成的内容。具体药物的长期毒性研究应在本指导原
则的基础上，根据药物的自身特点灵活制订试验方案。
二、长期毒性研究立题的基本原则
药物开发的背景和基础研究资料各不相同，在进行长期毒性研究
之前应对新药的已有资料进行综合分析，判断是否可以通过已有资料
达到长期毒性研究的目的，为临床试验和临床用药提供支持。原则上，
如果已有资料尚不能达到长期毒性研究的目的，那么从保证临床用药
安全的角度就应该进行长期毒性研究；反之，则可以不进行长期毒性
研究。
三、长期毒性研究设计的基本原则
（一）、整体性原则
新药的开发是一个连续的、渐进的系统工程，长期毒性研究
是新药开发的一个有机组成部分。长期毒性研究不能与药理学、
药代动力学和其它毒理学研究割裂，试验设计应充分考虑其它药
理毒理研究的试验设计和研究结果。长期毒性研究的结果应该力
求与其它药理毒理试验结果互为印证、说明和补充。
（二）、具体问题具体分析
长期毒性研究的试验设计应该在对受试物的认知基础上，遵
3ഊ循“具体问题具体分析”的原则进行。试验设计应根据化合物的结
构特点和理化性质、同类化合物在国内或国外的临床使用情况、
临床适应症和用药人群、临床用药方案、相关的药理学、药代动
力学和毒理学研究信息等综合考虑。
（三）、随机、对照、重复
长期毒性研究的试验设计应遵循“随机、对照、重复”的原则。
四、长期毒性研究基本内容
（一）、试验条件
根据《药品注册管理办法》（试行），药物的长期毒性研究必须执
行《药物非临床研究质量管理规范》。
（二）、试验用药
长期毒性研究的受试物应能够代表临床试验的受试物和上市药
品，与临床试验受试物和上市药品符合同一质量标准。受试物应标明
名称、来源、批号、理化性质、纯度、稳定性、保存条件和配制方法，
并附有研制单位的自检报告。所用辅料、溶剂、试剂等应标明批号、
规格和生产厂家，并符合试验要求。
在药物开发的过程中，若药物的制备工艺发生可能影响其安全性
的变化时，应进行相应的安全性研究。
4ഊ（三）、试验动物
1 、试验动物种属或品系的选择
一般化学药物的长期毒性研究采用两种试验动物，一种为啮齿
类，另一种为非啮齿类。理想的动物应具有以下特点：①对受试物的
生物转化与人体相近；②对受试物敏感；③已有大量历史对照数据[1 ，
2]。基于目前国内的现状，在大多数长期毒性研究开始时，尚未判断
不同种系试验动物和人体对受试物的生物转化的一致性，通常以大鼠
和Beagle 犬或猴作为长期毒性研究的试验动物。某些特殊结构的受试
物应选用特殊种属或品系的动物进行长期毒性研究。鼓励在长期毒性
研究前采用体外试验体系对试验动物的种属或品系进行选择。
2 、试验动物的质量控制
长期毒性研究一般选择正常、健康和未孕的动物，动物体重应在
平均体重的20 ％之内。动物的质量应符合国家有关规定的等级要求，
并具有动物合格证[3]。
应根据研究期限的长短和受试物临床应用的患者群确定动物的
年龄。一般大鼠为4 －9 周龄，Beagle 犬为4-9 月龄。
3 、试验动物的性别和数量
一般情况下，长期毒性研究中每个试验组应使用相等数量的雌、
雄动物。每组动物的数量应能够满足试验结果的分析和评价的需要，
一般大鼠为雌、雄各10 - 30 只，Beagle 犬或猴为雌、雄各3 - 6 只。
5ഊ（四）、给药方案
1 、给药剂量
长期毒性研究一般至少设高、中、低三个剂量给药组和一个赋形
剂对照组，必要时还需设立正常对照组或阳性对照组。因为理论上群
体中毒性反应的发生率随暴露量的增加而增加，所以高剂量原则上应
使动物产生明显的毒性反应。低剂量原则上应高于同种动物药效学试
验的有效剂量或预期临床治疗剂量的等效剂量，并不使动物出现毒性
反应。为考察毒性反应量效关系，应在高剂量和低剂量之间设立中剂
量[3] 。
2 、给药途径
原则上应与临床用药途径一致，否则应说明原因。
3 、给药频率
原则上长期毒性研究中动物应每天给药，给药期限超过3 个月的
药物每周至少应给药6 天。特殊类型的受试物由于其毒性特点和临床
给药方案等原因，应根据具体药物的特点设计给药频率。
4 、给药期限
长期毒性研究的给药期限通常与拟定的临床疗程、临床适应症和
用药人群有关。
给药期限为1 个月的长期毒性研究通常可支持临床疗程不超过2
6ഊ周的药物进行临床试验和生产。
临床疗程超过2 周的药物，可以在临床前一次性进行支持药物进
行III 期临床试验（生产）的长期毒性研究；也可以根据具体情况，
以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入I 期、II 期或III
期临床试验（生产）。通过给药期限较短的毒性研究获得的信息，可
以为给药期限较长的毒性研究设计提供给药剂量、给药频率等方面的
参考；同时，临床试验中获得的信息有助于给药期限较长的动物毒性
研究方案的设计，降低新药开发的风险。
对于临床疗程超过2 周的药物，一般1 个月的长期毒性研究可支
持用药时间不超过2 周的I 期临床试验；通过给药期限不同的长期毒
性研究来分别支持II 、III 期临床试验的具体要求详见附录[4 ，5]。
以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持药物进入I 期、II 期
或III 期临床试验（生产）时，不同给药期限的长期毒性研究的内容
是相同的。无论采用何种模式，长期毒性研究的内容应完整、规范，
对结果的分析评价应科学、合理。
（五）、检测指标和检测时间
长期毒性研究必需检测的指标详见附录[2 ，6 ，7]。除必需的检测指
标外，长期毒性研究应根据受试物的特点，有针对性地增加相应的检
测指标。
试验前，动物至少应被驯养观察1-2 周，应对试验动物进行外观
体征、行为活动、摄食量和体重检查，非啮齿类动物还至少应进行2
7ഊ次体温、心电图、有关血液学和血液生化学指标的检测。此外，试验
动物相关指标的历史数据在长期毒性研究中也具有重要的参考意义。
试验期间，应对动物进行外观体征、行为活动、摄食量、体重、
粪便性状、给药局部反应、血液学指标、血液生化学指标等的观测。
非啮齿类动物还应进行体温、心电图、眼科检查和尿液分析。应根据
试验周期的长短和药物的特点确定检测时间和检测次数。原则上应尽
早发现毒性反应，并反映出观测指标或参数的变化与给药时间的关系
[3]。
给药结束后，应对动物进行全面的系统尸解，主要脏器应称重并
计算脏器系数。组织病理学检查对判断动物的毒性靶器官或靶组织具
有重要的意义，病理学检查报告应经检查者签字，如发现的异常变化
与受试物有关时，应附有相应的组织病理学照片。非啮齿类动物对照
组和各给药组主要脏器组织均应进行组织病理学检查；啮齿类动物对
照组和高剂量给药组动物，以及尸检异常者应详细检查，如某一组织
发生病理改变，其它剂量组动物该组织也应进行组织病理学检查。
长期毒性研究应在给药结束后对部分动物进行恢复期观察，以了
解毒性反应的可逆程度和可能出现的延迟性毒性反应。应根据受试物
的代谢动力学特点、靶器官或靶组织的毒性反应和恢复情况确定恢复
期的长短。
另外，免疫毒理试验、有依赖倾向的受试物的依赖性试验中的相
关指标等均可结合长期毒性研究同时观测。
8ഊ（六）、毒物代谢动力学
本指导原则中的毒物代谢动力学（简称毒代动力学）系指结合长
期毒性研究进行的考察药物系统暴露的代谢动力学研究。毒代动力学
可以描述试验动物的系统暴露与剂量、时间，以及毒理学结果之间的
关系。本指导原则中毒代动力学研究的主要目的在于解释长期毒性研
究的结果。
毒代动力学试验应选择合适的时间点采样测定，从而获得药时曲
线下面积（AUC ）、峰浓度（Cmax ）、达峰时间（Tmax ）等参数。某
些药物应结合药物血浆蛋白结合率来评价系统暴露量。毒代动力学数
据可以来自长期毒性研究的全部动物，也可以来自部分动物，建议此
部分动物应包括低、中、高剂量组的动物，以便估算高剂量药物在动
物体内的动力学过程是否属非线性动力学过程[8]。
鼓励创新药物进行毒代动力学研究。
五、长期毒性研究结果的分析和评价
长期毒性研究的最终目的在于预测人体可能出现的毒性反应。只
有通过对研究结果的科学分析和评价才能够清楚描述动物的毒性反
应，并推断其与人体的相关性。长期毒性研究结果的分析和评价是长
期毒性研究的必要组成部分，因此必须对研究结果进行科学和全面的
分析和评价。
9ഊ（一）、研究结果的分析
分析长期毒性研究结果的目的是判断动物是否发生毒性反应，描
述毒性反应的性质和程度（包括毒性发作时间、程度、持续时间以及
可逆性等）和靶器官，确定安全范围，并探讨可能的毒性作用机制。
1 、正确理解试验数据的意义
在对长期毒性研究结果进行分析时，应正确理解均值数据和单个
数据的意义。啮齿类动物长期毒性研究中组均值的意义通常大于试验
中单个动物数据的意义，历史数据和文献数据可以为结果的分析提供
参考。非啮齿类试验动物数量少、个体差异大，因此单个动物的试验
数据往往具有重要的毒理学意义。此外，非啮齿类动物试验结果必须
与给药前数据、对照组数据和历史数据进行多重比较，但文献数据参
考价值有限。
在分析长期毒性研究结果时应综合考虑数据的统计学意义和生
物学意义。正确利用统计学假设检验的结果有助于确定试验结果的生
物学意义，但具有统计学意义并不一定代表具有生物学意义。在判断
生物学意义时应考虑到参数变化的剂量-反应关系、其它相关参数的
改变，以及与历史对照的比较[9]。
此外，在对长期毒性研究结果进行分析时，应对异常数据进行合
理的解释。
10ഊ2 、正确判断毒性反应
给药组和对照组之间检测参数的差异可能来自于与受试物有关
的毒性反应、动物对药物的适应性改变或正常的生理波动。在分析试
验结果时，应关注参数变化的剂量-效应关系、组内动物的参数变化
幅度和性别差异，同时综合考虑多项毒理学指标的检测结果，分析其
中的关联和作用机制，以正确判断药物的毒性反应。单个参数的变化
往往并不足以判断化合物是否引起毒性反应，此时可能需要进一步进
行相关的研究。此外毒代动力学研究可以为毒性反应和毒性靶器官或
靶组织的判断提供重要的参考依据。
（二）、动物毒性反应对于临床试验的意义
将长期毒性研究结果外推至人体时，不可避免地会涉及到受试物
在动物和人体内毒性反应之间的差异。首先，不同物种、同物种不同
种属或个体之间对于某一受试物的毒性反应可能存在差异；其次，由
于在长期毒性研究中通常采用较高的给药剂量，受试物可能在动物体
内呈非线性动力学代谢过程，从而导致与人体无关的毒性反应；另外，
长期毒性研究难以预测一些在人体中发生率较低的毒性反应或仅在
小部分人群中出现的特异质反应；同时有些毒性反应目前在动物上难
以检测，如头痛、头昏、头晕、腹胀、皮肤搔痒、视物模糊等。鉴于
以上原因，动物长期毒性研究的结果一般不会完全再现于人体临床试
验[10]。但如果没有试验或文献依据证明受试物对动物的毒性反应与人
体无关，在进行药物评价时必须首先假设人最为敏感，长期毒性研究
11ഊ中动物的毒性反应将会在临床试验中再现[11]。
进行深入的作用机制研究将有助于判断动物和人体毒性反应的
相关性和差异性。
（三）、综合评价
长期毒性研究是新药非临床安全性研究的一个有机组成部分，是
新药非临床毒理学研究中综合性最强、获得信息最多和临床指导意义
最大的一项毒理学研究。对其结果进行评价时，应结合受试物的药学
特点，药理学、药代动力学和其它毒理学研究的结果，以及已取得的
临床研究的结果，进行综合评价。对于长期毒性研究结果的评价最终
应落实到受试物的临床不良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范
围、临床需重点检测的安全性指标，以及必要的临床监护或解救措施。
六、结语
长期毒性研究的设计、试验，以及对于结果的分析和评价都应围
绕其目的而进行。通过长期毒性研究，应该能够对于受试物的临床不
良反应、临床毒性靶器官或靶组织、安全范围、临床需重点检测的指
标，以及必要的临床监护或解救措施做出合理的预测和判断。
七、名词解释
略
12ഊ八、参考文献
1 、A. Wallace Hays. Principles and Methods of Toxicology. The
Fourth Edition. Philadelphia: Taylor & Francis, 2001. 243~283.
2 、A. Wallace Hays. Principles and Methods of Toxicology. The
Fourth Edition. Philadelphia: Taylor & Francis, 2001. 917~957.
3 、化药药品重复给药毒性研究指导原则（试行）. 国家药品监
督管理局，2001.
4 、Non-clinical safety studies for the conduct of human trials for
pharmaceuticals. ICH/M3, 1997.
5 、Duration of chronic toxicity testing in animals (rodent and
non-rodent toxicity testing). ICH/S4, 1998.
6 、Note for Guidance for Repeated Dose Toxicity. EMEA ，2000.
7 、Carla L. Bregman , Rick R. Adler, Daniel G. Morton, etal.
Recommended tissue list for histopathologic examination in repeat-dose
toxicity and carcinogenicity studies: a proposal of the Society of
Toxicologic Pathology ( STP ). Toxicol. Pathol. 2003, 31: 251~253.
8 、Note for guidance on toxicokinetics: the assessment of systemic
exposure in toxicity studies. ICH/S3A, 1994.
9 、周宗灿. 毒理学基础. 第二版. 北京医科大学出版社，2000. 第
81 页。
10 、Harry Olson, Graham Betton, Denise Robinson, etal.
13ഊConcordance of the Toxicity of Pharmaceuticals in Humans and in
Animals. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2000, 32: 56–67.
11 、Curtis D. Klaassen. Casarett & Doull’s Toxicology: the basic
science of poisons. The fifth Edition. United States of America: The
McGraw-Hill Companies, inc, 1996. 27.
九、附录：
（一）支持临床疗程超过2 周的药物II 期和III 期临床
试验所需动物长期毒性研究的最短给药期限
药物临床疗程 长期毒性研究给药期限
啮齿类动物 非啮齿类动物
可以支持的临床研
究阶段
1 个月 1 个月 II 期
2 周~1 个月
3 个月 3 个月 III 期（生产）
3 个月 3 个月 II 期
≤3 个月
6 个月 6 个月 III 期（生产）
6 个月 6 个月 II 期
≤6 个月
6 个月 9 个月 III 期（生产）
6 个月 9 个月 II 期
＞6 个月
6 个月 9 个月 III 期（生产）
注：表中长期毒性研究给药期限不包括恢复期。应根据具体情况设计不同研
究的恢复期（详见“检测指标和检测时间”部分）。
14ഊ（二）长期毒性研究中必须检测的指标
1 、血液学指标
血液学指标
●红细胞计数 ●血红蛋白
●红细胞容积 ●平均红细胞容积
●平均红细胞血红蛋白 ●平均红细胞血红蛋白浓度
●网织红细胞计数 ●白细胞计数及其分类
●血小板计数 ●凝血时间
2 、血液生化学指标
血液生化学指标
●天门冬氨酸氨基转换酶 ●丙氨酸氨基转换酶
●碱性磷酸酶 ●肌酸磷酸激酶
●尿素氮 ●肌酐
●总蛋白 ●白蛋白
●血糖 ●总胆红素
●总胆固醇 ●甘油三酯
●γ -谷氨酰转移酶（非啮齿类动物）●钾离子浓度（非啮齿类动物）
●氯离子浓度（非啮齿类动物）●钠离子浓度（非啮齿类动物）
15ഊ3 、尿液分析指标
非啮齿类动物尿液分析指标
●尿液外观 ●比重
●pH 值 ●尿糖
●尿蛋白 ●尿胆红素
●尿胆原 ●酮体
●尿液沉渣的显微镜观察
4 、组织病理学检查的脏器组织
长期毒性研究中需称重并计算脏器系数的器官：
长期毒性研究中需称重并计算脏器系数的器官
●脑 ●心脏
●肝脏 ●肾脏
●肾上腺 ●胸腺
●脾脏 ●雄性动物睾丸
●雄性动物附睾 ●雌性动物卵巢
●雌性动物子宫 ●肺脏
长期毒性研究中需进行组织病理学检查的组织：
啮齿类动物需进行组织病理学检查的组织
●脑（大脑、小脑、脑干）●脊髓（颈、胸、腰段）
16ഊ●垂体 ●胸腺
●甲状腺 ●甲状旁腺
●食管 ●唾液腺
●胃 ●小肠和大肠
●肝脏 ●胰腺
●肾脏 ●肾上腺
●脾脏 ●心脏
●气管 ●肺脏
●主动脉 ●雄性动物睾丸
●雄性动物附睾 ●雌性动物子宫
●雌性动物卵巢 ●雌性动物乳腺
●雄性动物前列腺 ●膀胱
●坐骨神经 ●骨髓
●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）
●给药局部
非啮齿类动物需进行组织病理学检查的组织
●脑（大脑、小脑、脑干）●脊髓（颈、胸、腰段）
●垂体 ●胸腺
●甲状腺 ●甲状旁腺
●食管 ●唾液腺
●胃 ●小肠和大肠
17ഊ●肝脏 ●胆囊
●肾脏 ●肾上腺
●脾脏 ●胰腺
●气管 ●肺
●主动脉 ●心脏
●雄性动物附睾 ●雄性动物睾丸
●雌性动物卵巢 ●雌性动物子宫
●雄性动物前列腺 ●雌性动物乳腺
●坐骨神经 ●膀胱
●眼（眼科检查发现异常时）●视神经
●给药局部 ●骨髓
●淋巴结（包括给药局部淋巴结、肠系膜淋巴结）
十、起草说明
长期毒性研究（简称长期毒性研究）是新药非临床安全性评价的
核心内容，它与急性毒性、生殖毒性以及致癌性等毒理学研究有着密
切的联系。本指导原则中长期毒性研究系指区别于急性毒性研究的重
复给药毒性研究。卫生部和国家食品药品监督管理局分别于1993 年
和2001 年颁布了与长期毒性试验相关的指导原则，这两份指导原则
在过去一段时间内对国内新药长期毒性研究工作的开展发挥了巨大
的指导作用。但目前国内新药的长期毒性研究仍存在一些问题，主要
表现在：①不理解一些常规要求背后科学和管理本质，在具体某一化
18ഊ合物的长期毒性研究中不能做到具体问题具体分析，僵化地套用以往
指导原则中的技术要求；②没有从药物开发的整体来考虑长期毒性研
究的目的与意义，试验设计和结果往往与其它研究缺少有机联系；③
重试验、轻评价，在药物开发的过程中仅是机械地完成技术要求，对
研究结果和新药开发的前景缺少自觉和主动评价的意识。在这样的背
景下，编者起草了本指导原则，一方面希望能够为新药研发机构进行
长期毒性研究提供技术参考；另一方面也希望能够通过指导原则切实
解决目前新药长期毒性研究中存在的一些问题。
本指导原则在成文过程中，在秉承《药品注册管理办法》（试行）
的同时，力求遵循新药开发的科学规律，体现出新药开发的基本原则
—具体问题具体分析；另外本指导原则借鉴了美国FDA 、欧洲EMEA
等先进国家和地区药政管理机构的一些新药开发和评价的理念，希望
这些先进的理念能够服务于我国的现实国情。
本文内容分为概述、立题的基本原则、试验设计的原则、研究内
容、研究结果的分析与评价、结语、名词解释、参考文献、附录、起
草说明和著者十一个部分。下面就本指导原则与以前指导原则的不同
点作详细的解释。
1 、关于长期毒性研究的给药期限
本指导原则首次在国内正式提出“可以用不同给药期限的长期毒
性研究来分别支持I 、II 、III 期临床试验”，即对于一些临床疗程较长
的药物，申报单位可以根据药物开发的实际情况，选择在I 期临床前、
II 期临床前或III 期临床前报送支持不同阶段临床研究的长期毒性研
19ഊ究资料。
提出这一概念的原因主要在于这种做法更加符合新药研发的科
学规律，具体目的表现为：①一些给药期限较长的长期毒性研究，例
如9 个月的长期毒性研究，周期长、耗材多，成本昂贵，试验设计上
的失误往往会造成时间和金钱的巨大浪费。而通过1 个月或3 个月的
长期毒性研究获得的信息，可以为较长给药期限的长期毒性研究的给
药剂量、给药频率等设计提供重要的参考，降低一次性进行较长给药
期限长期毒性研究的风险。②药物通过较短期限的长期毒性研究进入
临床试验后，通过临床试验获得的人体安全性信息有助于判断动物和
人体之间的相关性，使给药期限较长的长期毒性研究的试验指标的选
择更具针对性；另外，人体安全性的信息也可以使下一步长期毒性研
究的检测指标的设计更具针对性，使其能够为下一步的临床试验提供
更多的安全性信息。
对于“以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持I 、II 、III 期临
床试验”的科学性，指导原则正文中已有简要的叙述，正是鉴于这一
考虑，编者在本指导原则中提出这一观点，但考虑到目前国内的实际
情况，并没有对此做出硬性的要求。新药研发机构可以根据新药开发
的实际情况选择适合自己的开发模式。
但值得强调的是，“以不同给药期限的长期毒性研究来分别支持
I 、II 、III 期临床试验”，决不意味着可以用长给药期限长期毒性研究
的中期报告来支持临床试验。任何支持临床试验的长期毒性研究的内
容必须完整，应该包括组织病理学检查和恢复期检查。
20ഊ由此引出的另一个问题是，新药研发机构可以设计一个样本量较
大的长毒试验，在1 个月、3 个月、6 个月或9 个月时分别处死动物，
检测指标，同时设立各个时间点的恢复期，这样就可以在第一时间内
完成给药期限较长的长期毒性研究。但这种试验设计并没有体现出上
述的科学性，无法达到预期的目的。
2 、关于毒代动力学
“毒代动力学”也是本指导原则中首次提出的内容。毒代动力学是
目前国外新药安全性评价的常规内容，其对于新药的安全性评价和整
个开发过程具有非常重要的意义。具体体现为：①描述在动物上造成
的全身暴露和其与毒性研究剂量和时程的关系；②了解毒性研究中造
成的暴露与毒理学结果之间的关系，以评价这些结果与临床安全性之
间的关系；③为非临床毒性研究选择动物种属和给药方案提供依据；
④结合毒性研究结果，为进一步的非临床毒性研究设计提供资料。
目前，国内毒代动力学工作开展较少，相当多的新药研发机构对
于毒代动力学尚缺少足够的认识，因此本指导原则仅将毒代动力学的
目的定位于“解释长期毒性研究的结果”，并没有将其完全展开。
另外，根据目前国内新药研发的实际水平，指导原则中并没有对
毒代动力学提出必须的要求，仅提出“鼓励创新性药物进行毒代动力
学研究”。但由于毒代动力学本身对于新药开发的巨大价值，有理由
相信，它终将成为国内新药开发的必然研究。
3 、关于长期毒性研究立题的基本原则
关于“什么药物应该进行长期毒性研究的问题”，《药品注册管理
21ഊ办法》（试行）附件二已经从注册分类的角度对普遍的规律进行了总
结。而本指导原则“长期毒性研究立题的基本原则”部分，则从新药开
发的科学性的角度对这一问题进行了回答。虽然阐述的角度不同，但
二者并不矛盾。希望这种不同角度的阐述，能够使新药研发机构理解
到进行长期毒性研究的根本原因不是法规的要求，而是新药开发的需
要。
4 、关于长期毒性研究结果的分析和评价
本部分内容的增加，首先是缘于对于结果的分析和评价是长期毒
性研究的必然组成，不可分割；其次是缘于目前新药开发中普遍存在
的“重试验、轻评价”的现象。
指导原则中这部分内容主要分为三个层次。首先，“研究结果的
分析”描述的是如何通过对研究结果的分析确定动物发生的毒性反
应；其次，在确定动物毒性反应的基础上，“动物毒性反应对于临床
试验的意义”部分主要描述如何将动物毒性反应科学地外推至人体；
最后，讨论的则是在对研究结果进行分析和评价的过程中应注重综合
审评。归根结底，长期毒性研究的实施者完成试验仅仅是完成了研究
的一部分。只有根据研究结果，判断出受试物的开发前景，为进一步
的临床试验提出有价值的信息，才能真正达到长期毒性研究的目的。
编者在指导原则中阐述了对研究结果进行分析和评价的一些基
本原则，希望这些文字能够在一定程度上唤起新药研发机构在新药开
发过程中的自我评价意识。
5 、关于长期毒性研究中必须检测的指标
22ഊ本指导原则在突出“具体问题具体分析”的研究理念的同时，在附
录中列出了所有长期毒性研究均必须检测的指标。一直以来，国内长
期毒性研究在检测指标方面与国外存在着巨大的差距，检测项目的缺
少使国内长期毒性研究的意义大打折扣。在这一部分的撰写过程中，
编者参考了国外有关技术要求的相应部分，同时剔除了在国内目前技
术条件下难以大规模开展的检测项目，如非啮齿类动物眼组织的组织
病理学检查；或对临床的预测能力较差的组织的检查，如皮肤的组织
病理学检查。由于这部分内容与以前指导原则的差别较大，也希望本
文公布后读者能够给予积极的反馈。
十一、著者
《化学药物长期毒性研究技术指导原则》课题研究组