指导原则编号：
化学药物临床药代动力学研究技术指导原则
（第二稿）
二○○四年三月十七日
【H 】G C L 1 -1ഊ2
目录
一、概述 ………………………………………………………………5
二、生物样品分析方法的建立和确证 ………………………………7
（一）常用分析方法………………………………………………...7
（二）方法学确证…………………………………………………...8
1 、特异性…………………………………………………………8
2 、标准曲线和定量范围…………………………………………8
3 、定量下限………………………………………………………9
4 、精密度与准确度………………………………………………9
5 、样品稳定性…………………………………………………..10
6 、提取回收率…………………………………………………..10
7 、微生物学和免疫学分析……………………………………..10
8 、方法学质控…………………………………………………..11
（三）分析数据的记录与报告提交……………………………….12
1 、方法建立数据………………………………………………..12
2 、样品分析数据………………………………………………..12
3 、其他相关信息………………………………………………..12
三、具体内容…………………………………………………………13
（一）健康志愿者药代动力学研究………………………………13
1 、单次给药药代动力学研究 ……………………………………13
1.1 受试者的选择标准………………………………………...13ഊ3
1.1.1 健康状况…………………………………………….13
1.1.2 性别………………………………………………….14
1.1.3 年龄和体重………………………………………….14
1.1.4 伦理学要求………………………………………….14
1.2 受试者例数……………………………………………14
1.3 对试验药物的要求………………………………………14
1.3.1 药物质量……………………………………………….14
1.3.2 药品保管……………………………………………….15
1.4 药物剂量…………………………………………………15
1.5 研究步骤…………………………………………………15
1.6 采样点的确定……………………………………………15
1.7 药代动力学参数的估算…………………………………16
2 、多次给药药代动力学研究 ………………………………….17
2.1 受试者选择标准、例数、试验药物的要求…………….17
2.2 试验药物剂量…………………………………………….17
2.3 研究步骤………………………………………………….17
2.4 采样点的确定…………………………………………….17
2.5 药代动力学参数的估算………………………………….18
3 、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究…………..….18
4 、药物代谢产物的药代动力学研究……………………………19
5 、药物－药物的药代动力学相互作用研究……………………20ഊ4
（二）患者药代动力学研究 ……………………………………20
（三）特殊人群药代动力学研究 ………………………………21
1 、肝功能损害患者的药代动力学研究……………………..21
2 、肾功能损害患者的药代动力学研究……………………..22
3 、老年人药代动力学研究…………………………………..23
4 、儿科人群药代动力学研究………………………………..23
（四）不同个体、种族的药代动力学研究……………………..24
（五）药代动力学与药效动力学的相关性研究 ………………24
四、临床药代动力学研究与合理用药……….…………………….24
五、参考文献………………………………………………………..26
六、起草说明………………………………………………………..27
七、著者……………………………………………………………..29ഊ5
一、概述
新药的临床药代动力学研究旨在阐明药物在人体内的吸收、分布、
代谢和排泄的规律。对药物上述处置过程的研究，是全面认识人体与药
物间相互作用不可或缺的重要组成部分；既是临床制定合理用药方案、
亦是个体化药物治疗的科学依据。
在药物临床试验阶段，创新药物的临床药代动力学研究主要涉及如
下内容：
1 、健康志愿者药代动力学研究
在药物临床试验的起始期，以健康志愿者为受试对象进行的单次给
药、多次给药的药代动力学研究和进食对口服药物药代动力学影响研
究，旨在阐明新药制剂不同剂量水平的吸收、分布、代谢和排泄特征及
进食状态对口服药物吸收过程的影响，是新药临床药代动力学的基础性
研究，是制定临床试验用药方案的依据。
药物代谢产物的药代动力学研究，首先要比较在人体内与动物体内
代谢转化是否一致；对人体内具有药理活性的主要代谢产物，应同时进
行其临床药代动力学研究。
药物－药物的药代动力学相互作用研究，阐明新药在治疗相关适应
症条件下，药物相互作用对其药代动力学的影响。该研究一般可在Ⅳ期
临床阶段进行，如临床前研究已提示有明显相互作用，应在临床试验阶
段进行药物－药物药代动力学相互作用的研究。
2 、药物相关适应症患者的药代动力学研究
结合药物对照性临床试验进行的此项研究，旨在初步明确在相应疾ഊ6
病状态下的药代动力学特点，为指导临床合理用药服务。
3 、特殊人群药代动力学研究
肝或肾功能损害患者的药代动力学研究是药品研发单位根据所开
发药品的特点有计划进行的专项研究，以阐明患者在代谢或排泄功能障
碍的病理条件下，药物临床药代动力学的变化情况，为上述病理状态下
用药方案的调整提供依据。
老年或儿童患者的药代动力学研究是根据药品所适用的适应症由
药品研发单位在药品开发过程中有计划进行的专项研究，目的是阐明老
年或儿童患者的药代动力学特征，为老年或儿童患者的合理用药提供依
据。
遗传因素对药物代谢动力学影响的研究是以阐明药物代谢的个体
差异及种族差异为目的的，以利临床实施个体化药物治疗及不同种族患
者临床用药方案的调整。
4 、药代动力学与药效动力学的相关性研究
该项研究除探索相关性的特征、治疗血药浓度范围、中毒浓度外，
还应确定是否纳入临床治疗药物监测的范畴，从而进一步提供安全、有
效用药依据。
上述研究内容反映了新药临床药代动力学研究的基础要求。在新药
研发实践中，可结合新药临床试验分期分阶段逐步实施，以期阐明临床
实践所关注的该药药代动力学的基本特征，为临床合理用药奠定基础。
本技术指导原则的颁布实施，旨在规范新药临床药代动力学研究的ഊ7
技术要求，为研究者提供相关技术参考，亦为新药注册管理、申报资料
的技术审评提供科学依据。
鉴于不同类型药物的临床药代动力学特征各不相同，故应根据所研
究品种的实际情况进行综合分析，确定不同阶段所拟研究的具体内容，
合理设计试验方案，采用科学可行的实验技术，实施相关研究，并作出
综合性评价，为临床合理用药提供科学依据。
二、生物样品分析方法的建立和确证
由于生物样品一般来自全血、血清、血浆、尿液或其他组织，具有
取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰多（如激素、维生素、胆汁
以及可能同服的其他药物）以及个体的差异大等特点，因此必须建立灵
敏、专一、精确、可靠的生物样品定量分析方法，并对方法进行确证。
（一）常用分析方法
目前常用的几种分析方法有：
（1 ）色谱法：气相色谱法(GC)、高效液相色谱法(HPLC)、色谱－质
谱联用法（LC －MS 、LC-MS-MS ，GC-MS ，GC-MS-MS ）等，可用于
大多数药物的检测；（2 ）免疫学方法：放射免疫分析法、酶免疫分析法、
荧光免疫分析法等，多用于蛋白质多肽类物质检测；（3 ）微生物学方法，
主要用于抗生素药物的测定。
从目前发展看，生物样品的分析一般首选色谱法，如HPLC 、GC 法
或LC －MS 、GC －MS 法，这类方法灵敏度、特异性、准确性一般都能
适应临床药代动力学研究的需要，多数实验室也具备条件，因此应用最
广，大约90%的药物浓度测定可以用色谱法来完成。具体选用何种分析ഊ8
方法应根据药物的化学结构、理化性质、仪器条件以及借鉴文献方法多
方面因素来考虑确定。
（二）方法学确证（Method Validation ）
建立可靠的和可重复的定量分析方法是进行临床药代动力学研究
的关键之一。为了保证分析方法可靠，必须对方法进行充分验证，一般
应进行以下几方面的考察：
1 、特异性(Specificity)
特异性是指在样品中存在干扰成分的情况下，分析方法能够准确、
专一地测定分析物的能力。必须证明所测定物质是受试药品的原形药物
或特定活性代谢物，生物样品所含内源性物质和相应代谢物、降解产物
不得干扰对样品的测定，如果有几个分析物，应保证每一个分析物都不
被干扰。应确定保证分析方法的最佳检测条件。对于色谱法至少要考察
6 个不同来源空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图
（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。采用LC-MS 、LC-MS/MS 法
时应注意考察分析过程中的介质效应。
2 、标准曲线和定量范围（Calibration Curve ）
标准曲线反映了所测定物质浓度与仪器响应值之间的关系，一般用
回归分析法（如用加权最小二乘法等）所得的回归方程来评价。应提供
标准曲线的线性方程和相关系数，说明其线性相关程度。标准曲线高低
浓度范围为定量范围，在定量范围内浓度测定结果应达到试验要求的精
密度和准确度。
配制标准样品应使用与待测样品相同生物介质，不同生物样品应配ഊ9
制标准样品制备各自的标准曲线，用于建立标准曲线的标准浓度个数取
决于分析物可能的浓度范围和分析物/响应值关系的性质。必须至少用6
个浓度建立标准曲线，对于非线性相关可能需要更多浓度点。定量范围
要能覆盖全部待测的生物样品浓度范围，不得用定量范围外推的方法求
算未知样品的浓度。建立标准曲线时应随行空白生物样品，但计算时不
包括该点，仅用于评价干扰。当线性范围较宽的时候，推荐采用加权的
方法对标准曲线进行计算，以使低浓度点计算得比较准确。
3 、定量下限（Lower Limit of quantitation ，LLOQ ）
定量下限是标准曲线上的最低浓度点，表示测定样品中符合准确度
和精密度要求的最低药物浓度。LLOQ 应能满足测定3 ～5 个消除半衰期
时样品中的药物浓度或能检测出Cmax 的1/10 ～1/20 的药物浓度。其准确
度应在真实浓度的80%～120%范围内，RSD 应小于20%。应由至少5 个标
准样品测试结果证明。
4 、精密度与准确度（Precision and Accuracy ）
精密度是指在确定的分析条件下，相同介质中相同浓度样品的一系
列测量值的分散程度。通常用质控样品的批内和批间相对标准差（RSD ）
来考察方法的精密度。一般RSD 应小于15 ％，在LLOQ 附近RSD 应小于
20 ％。
准确度是指在确定的分析条件下，测得的生物样品浓度与真实浓度
的接近程度(即质控样品的实测浓度与真实浓度的偏差)，重复测定已知
浓度分析物样品可获得准确度。一般应在85 ％～115 ％范围内(一般偏差
应少于15 ％)，在LLOQ 附近应在80 ％～120 ％范围内。ഊ10
一般要求选择高、中、低3 个浓度的质控样品同时进行方法的精密
度和准确度考察。低浓度通常选择在LLOQ 的3 倍以内；高浓度接近于标
准曲线的上限；中间选一个浓度。在测定批内精密度时，每一浓度至少
制备并测定5 个样品。为获得批间精密度应至少在不同天连续制备并测
定3 个分析批，至少45 个样品。
5 、样品稳定性(Stability)
根据具体情况，对含药生物样品在室温、冰冻和冻融条件下以及不
同存放时间进行稳定性考察，以确定生物样品的存放条件和时间。还应
注意考察储备液的稳定性以及样品处理后的溶液中分析物的稳定性，以
保证检测结果的准确性和重现性。
6 、提取回收率
从生物样本基质中回收得到分析物质的响应值除以标准品产生的响
应值即为分析物的提取回收率。也可以说是将供试生物样品中分析物提
取出来供分析的比例。应考察高、中、低3 个浓度的提取回收率，其结
果应当一致、精密和可重现。
7 、微生物学和免疫学分析
上述分析方法确证的很多参数和原则也适用于微生物学或免疫学分
析，但在方法确证中应考虑到它们的一些特殊之处。微生物学或免疫学
分析的标准曲线本质上是非线性的，所以应采用比化学分析更多的浓度
点来建立标准曲线。结果的准确度是关键的因素，如果重复测定能够改
善准确度，则应在方法确证和未知样品测定中采用同样的步骤。
微生物学或免疫学分析方法确证实验应包括在几天内进行的6 个分ഊ11
析批，每个分析批包括4 个浓度（LLOQ ，低、中、高浓度）的质控双样
本。
8 、方法学质控
应在生物样本分析方法确证完成以后开始测定未知样品。在测定生
物样品中的药物浓度时应进行质量控制，以保证所建立的方法在实际应
用中的可靠性。推荐由独立的人员配制不同浓度的质控样品对分析方法
进行考核。
每个未知样品一般测定一次，必要时可进行复测。来自同一个体的
生物样品最好在同一批中测定。每个分析批生物样品测定时应建立新的
标准曲线，并随行测定高、中、低三个浓度的质控样品。每个浓度至少
双样本，并应均匀分布在未知样品测试顺序中。当一个分析批中未知样
品数目较多时，应增加各浓度质控样品数，使质控样品数大于未知样品
总数的5%。质控样品测定结果的偏差一般应小于15%，低浓度点偏差
一般应小于20%。如质控样品测定结果不符合上述要求，则该分析批样
品测试结果作废。
标准曲线的范围不能外延，任何浓度高于定量上限的样品，应采用
相应的空白介质稀释后重新测定。对于浓度低于定量下限的样品，在进
行药代动力学分析时，在达到Cmax 以前取样的样品应以零值计算，在达
到Cmax 以后取样的样品应以无法定量（Not detectable, ND ）计算，以减
小零值对AUC 计算的影响。
整个分析过程应当遵从预先制订的实验室SOP 以及GLP 原则。ഊ12
（三）分析数据的记录与报告提交
分析方法的有效性应通过实验证明。在分析报告中，应提交成功完
成这些实验工作的相关资料。建立一般性和特殊性标准操作规程、保存
完整的实验记录是分析方法有效性的基本要素。生物分析方法建立中产
生的数据和QC 样品测试结果应全部记录并妥善保存，并提交足够的可
供评价的方法学建立和样品分析的数据。
提交的数据至少包括：
1 、方法建立数据
分析方法的详细描述；仪器设备、分析条件，该方法所用对照品（被
测药物、代谢物、内标物）的纯度和来源；描述测定选择性、准确度、
精密度、回收率、定量限、标准曲线的实验并给出获得的主要数据列表；
列出日内日间精密度和准确度的详细结果；描述稳定性考察及相关数
据；根据具体情况提供代表性的色谱图或质谱图并加以说明。
2 、样品分析数据
样品处理和保存的情况，分析样品时标准曲线列表，用于计算结果
的回归方程，各分析批QC 样品测定结果综合列表并计算批内和批间精
密度、准确度，各分析批包括的未知样品，浓度计算结果。
提交20%受试者样品测试的色谱图复印件，包括相应分析批的标准
曲线和QC 样品的色谱图复印件。
3 、其他相关信息
注明缺失样品的原因，重复测试的结果。对舍弃任何分析数据和选ഊ13
择所报告的数据说明理由。
三、具体内容
（一）健康志愿者药代动力学研究
本研究在Ⅰ期临床试验中进行，目的是探讨药物在体内吸收、分布
和消除（代谢和排泄）的特点。由于各种疾病的病理状态均可不同程度
的对药物的药代动力学产生影响，为了客观反映药物在人体的药代动力
学特征，故多选择健康受试者。但如果试验药品的安全性较小，试验过
程中可能对受试者造成损害，在伦理上不允许在健康志愿者中进行试验
时，可选用相应适应症的患者作为受试者。
健康志愿者的药代动力学研究包括单次与多次给药的药代动力学研
究、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究、药物代谢产物的药代
动力学研究、药物－药物药代动力学相互作用研究。
1 、单次给药药代动力学研究
1.1 受试者的选择标准
1.1.1 健康状况 健康受试者应无心血管、肝脏、肾脏、消化道、
精神神经等疾病病史，无药物过敏史。在试验前应详细询问既往病史，
作全面的体格检查及实验室检查，并根据试验药物的药理作用特点相应
增加某些特殊检查。
AIDS 和HIV 病毒感染者，药物滥用者，最近三个月内献血或作为
受试者被采样者，嗜烟、嗜酒者和近二周曾服过各种药物者均不宜作为
受试者。ഊ14
1.1.2 性 别 原则上应男性和女性兼有，一般男、女各半，不仅可
了解药物在人体的药代动力学特点，同时也能观察到该药的药代动力学
是否存在性别的差异。
但应注意，女性作为受试者往往要受生理周期或避孕药物的影响，
因某些避孕药物具有药酶诱导作用或抑制作用，可能影响其他药物的代
谢消除过程，因而改变试验药物的药代动力学特性。所以在选择女性受
试者时必须对此进行询问和了解。
另外，一些有性别针对性的药物，如性激素类药物，治疗前列腺肥
大药物，治疗男性性功能障碍药物及妇产科专用药等则应选用男性或女
性受试者。
1.1.3 年龄和体重 受试者年龄应为年满18 岁以上的青年人和成
年人，一般在18 －45 岁，为减少个体差异，同批受试者年龄一般不宜
相差太大。
正常受试者的体重一般不应低于50kg 。按体重指数＝体重（kg ）／
身高2 （m 2 ）计算，一般在19 ～24 范围内。因临床上大多数药物不按体
重计算给药剂量，所以同批受试者的体重应比较接近。
1.1.4 伦理学要求试验方案须经伦理委员会讨论批准，受试者必
须自愿参加试验，并签订书面知情同意书。
1.2 受试者例数
一般为每组8 ～12 例。
1.3 对试验药物的要求
1.3.1 药物质量 试验药品应当在符合《药品生产质量管理规范》ഊ15
条件的车间制备，并经检验符合质量标准。
1.3.2 药品保管 试验药品有专人保管，记录药品使用情况。试验
结束后剩余药品和使用药品应与记录相符。
1.4 药物剂量
一般选用低、中、高三种剂量。剂量的确定主要根据Ⅰ期临床耐受
性试验的结果，并参考动物药效学、药代动力学及毒理学试验的结果，
以及经讨论后确定的拟在Ⅱ期临床试验时采用的治疗剂量推算。高剂量
组剂量必须小于或等于人最大耐受的剂量，但一般应高于治疗剂量。
应能够根据研究结果对药物的药代动力学特性作出判断，如该药呈
线性或非线性药代动力学特征等，以及剂量与体内药物浓度的关系，为
临床合理用药及药物监测提供有价值的参考信息。
1.5 研究步骤
受试者在试验日前进入Ⅰ期临床监护室（或病房），晚上进统一清淡
饮食，然后禁食10 小时，不禁水过夜。次日晨空腹（注射给药时不需
空腹）口服药物，用200 ～240ml 温水送服，（如需收集尿样，则在服药
前排空膀胱）服药1 小时后可适量饮水，2 ～4 小时后进统一清淡饮食。
按试验方案在服药前、后不同时间采取血样或尿样（如需收集尿样，应
记录总尿量后，留取所需量）。原则上试验期间受试者均应在监护室（病
房）内，避免剧烈运动，禁服茶、咖啡及其它含咖啡和醇类饮料，并禁
止吸烟。
1.6 采样点的确定
采样点的确定对药代动力学研究结果具有重大的影响。服药前采空ഊ16
白血样品，一个完整的血药浓度-时间曲线，应包括药物各时相的采样点，
即采样点应包括给药后的吸收分布相、平衡相（峰浓度）和消除相三个
时相。一般在吸收分布相至少需要2 －3 个采样点，平衡相至少需要3
个采样点，消除相至少需要6 个采样点。一般不少于11 个采样点。应
有3 ～5 个消除半衰期的时间，或采样持续到血药浓度为Cmax 的1/10 ～
1/20 。
如果同时收集尿样时，则应收集服药前尿样及服药后不同时间段的
尿样。取样点的确定可参考动物药代动力学试验中药物排泄过程的特
点，应包括开始排泄时间，排泄高峰及排泄基本结束的全过程。
为保证最佳的采样点，建议在正式试验前进行预试验工作，然后根
据预试验的结果，审核并修正原设计的采样点。
1.7 药代动力学参数的估算
用药代动力学统计软件统计所得药代动力学数据，并对其参数进行
分析，说明其临床意义，并对Ⅱ期临床研究方案提出建议。
药代动力学统计软件的主要用于数据处理、计算药代动力学参数、
模型判断、统计学分析及图形显示等。目前国内外常用的药代动力学软
件有WinNonlin 、NONMEN 、3P87(3P97)、PKBP-N1 、NDST 及ABE
等，在实际工作中可根据需要合理选用。
试验中测得的各受试者的血药浓度-时间的数据，绘制各受试者的药
-时曲线及平均药-时曲线，一般可用模型法或非房室模型分析，进行药
代动力学参数的估算，求得药物的主要药代动力学参数，可全面反映药
物在人体内吸收、分布和消除的特点。主要药代动力学参数有：Ka ，Tmaxഊ17
（实测值），Cmax （实测值），AUC （梯形法求算），主要反映药物吸收
速率和程度；Vd 主要反映理论上药物在体内占有的分布容积；而Kel ，
t1 ／2 ，MRT 和CL 等主要反映药物从血液循环中消除的特点。
从尿药浓度估算药物经肾排泄的速率和总量。
2 、多次给药药代动力学研究
当药物在临床上将连续多次应用时，需明确多次给药的药代动力学
特征。根据研究目的，应考察药物多次给药后的稳态浓度（Css ），达到
稳态浓度的速率和程度，药物谷，峰浓度之间的波动系数（DF ），是否
存在药物蓄积作用，明确Css 和临床药理效应（药效和不良反应）的关
系。
2.1 受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要求
均同单次给药健康人体药代动力学研究。
2.2 试验药物剂量
采用Ⅱ期临床试验拟订的一种治疗剂量，并根据单次给药的药代动
力学参数中消除半衰期和Ⅱ期临床试验给药方案中制订的服药间歇以
及给药日数，确定总服药次数和总剂量。
2.3 研究步骤
试验期间受试者必需在合格的、急救设施齐全的临床试验病房或观
察室进行服药、采集样本和活动。以上试验如为口服药物则均用200 ～
240ml 温水送服，受试者早、中、晚三餐均进统一饮食。
2.4 采样点的确定
根据单剂量药代动力学求得的消除半衰期，估算药物可能达到稳态ഊ18
浓度的时间，应连续测定三次（一般为连续三天的）谷浓度（给药前）
以确定已达稳态浓度。一般采样点最好安排在早上空腹给药前，以排除
饮食、时辰以及其它因素的干扰。当确定已达稳态浓度后，在最后一次
给药后，采集一系列血样，包括各时相（同单次给药），以测定稳态血
药浓度-时间曲线。
2.5 药代动力学参数的估算
根据试验中测定的三次谷浓度及稳态血药浓度-时间数据，绘制多次
给药后药-时曲线，求得相应的药代动力学参数，包括峰时间（Tmax ）、
峰浓度（Cmax ）、消除半衰期（t1 ／2 ）、清除率（CL ）、平均稳态血药浓
度（Cav ）、稳态血药浓度-时间曲线下面积（AUCss ）及DF （波动系数）
等。
说明多次给药时药物在体内的药代动力学特征，同时应与单剂量给
药的相应药代动力学的参数进行比较，观察它们之间是否存在明显的差
异，特别在吸收和消除等方面有否显著的改变。
3 、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究
许多口服药物制剂的消化道吸收速率和程度往往受食物的影响，它
可能减慢或减少药物的吸收，但亦可能促进或增加某些药物的吸收。
本研究通过观察口服药物在饮食前、后服药时对药物药代动力学，
特别是对药物的吸收过程的影响，旨在为后续临床研究制订科学、合理
的用药方案提供依据。因此，研究时所进的试验餐应是高脂、高热量的
配方，以便使得食物对胃肠道生理状态的影响达到最大，使进食对所研
究药物的药代动力学的影响达到最大。该项研究应在Ⅰ期临床试验阶段ഊ19
进行，以便获得有助于Ⅱ、Ⅲ期临床试验设计的信息。
进行本试验时，受试者的选择和要求，试验药物的要求均同健康志
愿者中进行的药代动力学研究。
试验设计及试验步骤：本试验通常可采用随机双周期交叉设计，也
可以根据药物的代谢特性与单剂量交叉试验结合在一起进行。
（1 ）受试者例数：每组10 ～12 例。
（2 ）药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床试验单次给药。
（3 ）进食试验餐的方法：本试验应从开始进食试验餐起计时，这样
才能排除进餐速度对服药时间的影响。试验餐要在开始进食后30 分钟
内吃完。并且在两个试验周期应保证试验餐的配方一致。
餐后服药组应在进餐开始30 分钟后给药，用200-240mL 水送服。
最后对进食是否影响该药吸收及其药代动力学特征进行分析和小
结。
4 、药物代谢产物的药代动力学研究
根据动物药代动力学研究结果或有关文献报道，如果药物主要以代
谢方式消除，其代谢物可能具有药理活性或毒性作用，或作为酶抑制剂
而使药物的作用时间延长或作用增强，或通过竞争血浆和组织的结合部
位而影响药物的处置过程，则代谢物的药代动力学可能影响药物的疗效
和毒性。
对于具有上述特性的药物，应在非临床体内外生物转化和代谢物研
究的基础上，通过体外和/或体内方法进一步研究，明确创新药物的代谢
酶系及其代谢物的数目、结构和活性，鼓励开展放射性同位素标记化合ഊ20
物和P450 同工酶研究，提供代谢途径的框图，并与相应的动物研究资
料进行比较。并应在进行母体药物临床药代动力学研究的同时考虑进行
代谢物的药代动力学研究，以便更好地了解原形药物的作用、毒性、滞
后作用及体内处置过程等特点。
5 、药物－药物的药代动力学相互作用研究
两种或两种以上的药物同时或先后应用，可能在吸收、与血浆蛋白
结合、诱导/抑制药酶、存在竞争排泌或重吸收等方面存在相互影响，从
而影响它们在体内的过程，进而影响各自的药效。因此，应根据需要进
行药物－药物的药代动力学相互作用研究，并尽可能明确引起相互作用
的因素或机制，为制订科学、合理的联合用药方案提供依据。大多数药
代动力学相互作用研究可在健康志愿者中进行。
药物在人体内的代谢过程多需各种药酶的参与，因此药物可通过诱
导/抑制药酶而去影响另一药物的代谢，导致血药浓度的改变。当所研制
的药物在临床上可能与其它药物联合使用，并且药物的安全范围又较窄
时，应考虑药物-药物相互作用中血药浓度的改变以及肝药酶诱导剂或抑
制剂的作用（可采用整体或人肝微粒体的in vitro 试验等方法）。
（二）患者药代动力学研究
本研究主要考察疾病对药代动力学的影响。大量文献资料证明在疾
病状态（患者）时药物的药代动力学情况会发生改变，如心力衰竭患者
由于循环淤血影响药物的吸收、分布及消除，内分泌疾病如糖尿病、甲
亢或甲低会明显影响药物的分布和消除，其它如消化系统疾病、呼吸系
统疾病均可影响药物的药代动力学特征。由于患者的生理、病理状态等ഊ21
因素，可能使药物的体内过程不同于在健康人体内的过程。因此，应进
行患者的药代动力学研究，以明确药物在拟应用人群的吸收、分布、代
谢、排泄四个过程的基本特点，以指导临床合理用药。一般这类研究应
在Ⅱ期和Ⅲ期临床试验中进行。
药物在相应患者体内的药代动力学研究，包括单次给药或／和多次
给药的药代动力学研究，试验设计除受试者为相应患者外，其它试验条
件和要求均与健康志愿者临床药代动力学研究相同。
（三）特殊人群的药代动力学研究
1 、肝功能损害患者的药代动力学研究
肝脏是药物消除的重要器官，许多药物进入体内后在肝脏被消除，
它们或在肝脏被代谢后，以代谢的形式经胆汁排泄，或直接以原型从胆
汁直接排泄。因此肝脏损害可能会对这些药物经肝脏的代谢和排泄产生
影响。对于前药或其它需经肝脏代谢活化者，可使活性代谢物的生成减
少，从而导致疗效的降低；对于经肝脏代谢灭活的药物，可使其代谢受
阻，原型药物的浓度明显升高，导致药物蓄积，甚至出现严重的不良反
应。
肝功能受损对口服且存在首过效应的药物影响较大，可使血药浓度
增加、提高生物利用度；可使多数药物血浆蛋白结合率降低，游离型药
物浓度增加，从而增加药效甚至引起毒性效应；由于肝药酶量明显减少，
使通过肝药酶代谢消除的药物代谢速率和程度明显减退，使原形药浓度
升高，消除半衰期延长，从而增加药效甚至引起毒性效应；肝内淤胆型
肝病，由于胆汁流通不畅而影响药物从胆汁排泄，因此主从胆汁排泄的ഊ22
药物消除受到影响。
在药品研发过程中，有时需考虑在临床试验阶段进行肝功能损害患
者的药代动力学研究，并与健康志愿者的药代动力学结果进行比较，为
临床合理用药提供依据。这些情况包括：
（1 ）存在明显肝脏首过效应的前体药；
（2 ）经肝脏代谢消除为主的药物；
（3 ）虽经肝脏代谢消除不是药物的主要排泄途径，但治疗指数窄的
药物；
（4 ）代谢尚不清楚，其它信息也不能说明经肝排泄很少的药。
该类研究应在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验期间进行。
2 、肾功能损害患者的药代动力学研究
对于主要经肾脏排泌机制消除的药物，肾脏损害可能改变药物的药
代动力学和药效，与用于肾功能正常的人相比，需改变药物的给药方案。
肾损害引起的最明显变化是药物或其代谢物经肾脏分泌的降低，或
肾排泄的降低。肾损害也可引起药物吸收、肝代谢、血浆蛋白结合及药
物分布的变化。这些变化在严重肾损害的患者可能特别突出，甚至于在
肾脏途径不是药物排泄的主要途径时也可观察到这种情况。
当药物可能用于肾功能损害患者时，下述情况需考虑在肾功能损害
患者进行药代动力学研究：
（1 ）肾损害可能明显改变药物和/或其活性/毒性代谢物的药代动力
学，必须通过调整剂量来保证这些患者用药的安全、有效；
（2 ）药物和/或其活性代谢物的治疗指数窄、药物和/或其活性代谢ഊ23
物主要通过肾脏消除；
（3 ）当一个药物或其活性代谢物表现为高肝清除率（相对于肝血流）
及明显的血浆蛋白结合时，在胃肠外给药后，由于血浆蛋白结合降低而
总清除率没有变化或变化很小（非结合清除率降低），肾损害可能引起
非结合药物浓度的显著增加。
该类研究应在Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验期间进行。
3 、老年人药代动力学研究
与正常成年人不同，老年人可存在胃酸分泌减少，消化道运动机能
减退，消化道血流减慢，体内水分减少，脂肪成分比例增加，血浆蛋白
含量减少，肾单位、肾血流量、肾小球滤过率均下降，肝血流量减少，
功能性肝细胞减少等改变，以上因素均可导致药物在老年人体内吸收、
分布、代谢、排泄发生相应改变。因此，当拟治疗疾病是一种典型的老
年病或拟治疗人群中包含相当数量的老年患者时，需要进行老年人药代
动力学研究，从而可根据其药代动力学特点选择恰当的药物，并调整给
药剂量或给药间隔。
老年人的药代动力学研究可选择健康志愿者或患者，酌情在四个阶
段的临床试验期间进行。
4 、儿科人群药代动力学研究
小儿胃液的pH 低，胃肠蠕动慢，各组织水分的含量高，血浆蛋白
含量低，血脑屏障处于发育阶段，对药物代谢能力较弱，儿童的生长发
育对药物的吸收、分布、代谢、排泄这四个过程均有影响，药物在儿童
与成人的药代动力学特性可能存在较大差异。所以，当拟治疗疾病是一ഊ24
种典型的儿科疾病或拟治疗人群中包含儿科人群时，应在儿科人群中进
行药代动力学研究。
另外，不同年龄阶段的小儿其生长、发育有其各自的特点，其药代
动力学特点也各不相同。因此，进行小儿药代动力学研究时，应考虑拟
应用疾病、人群、药物本身特点等情况酌情选取不同发育阶段的小儿进
行。
研究选择的时间是灵活的，一般取决于药物本身特点、所治疗的疾
病类型、安全性考虑，以及可选择的其他治疗的疗效和安全性等因素，
可酌情在Ⅰ～Ⅳ期临床试验中进行。受试者多为相应疾病的患儿。
由于在儿科人群多次取血比较困难，因此可考虑使用群体药代动力
学研究方法。
（四）不同个体、种族的药代动力学研究
遗传因素、生理因素、环境因素均可能对药物的药代动力学产生影
响，从而出现临床用药的个体差异和种族差异。因此，当发现药物在临
床上具有明显的药效和／或药代个体差异时或考虑可能存在种族差异
时，应进行群体或不同种族药代动力学的研究。
（五）临床药代动力学与药效动力学的相关性研究
许多药物的血药浓度与其临床药效、毒性反应密切相关。通过临床
药代动力学与药效动力学的相关性研究，可探讨药物的药效学和药代动
力学的相关关系、治疗血药浓度范围和中毒浓度，为临床用药的有效性
安全性提供依据和手段。
四、临床药代动力学研究与合理用药ഊ25
在临床上，任一疾病的患者群都是一个广泛而复杂的群体，我们不
能期望每一患者仅患一种疾病、仅需使用一种药物治疗，而且食物会影
响某些药物的吸收，合并使用的药物之间可能会发生相互作用，不同患
者的代谢酶系统可能存在差异，患者可能同时存在肝脏功能和/或肾脏功
能损害，而肝、肾功能损害会对许多药物的药代动力学产生显著影响。
虽然健康志愿者的药物药代动力学研究结果对指导临床合理用药有重
要作用，但未必适用于老年、婴幼儿和孕妇，也不一定适用于各种疾病
状态。
正是因为人类疾病的复杂性、临床用药的多样性及许多因素都可能
影响药物的药代、药效，所以，在药品研发过程中，应注意根据药品的
理化特性、临床前药理毒理研究结果、拟用适应症、拟用人群情况等加
以综合考虑。在进行临床药代动力学研究时，不要仅仅考虑健康志愿者
的药代动力学研究，而且要关注上述各项有关药代动力学研究的问题。
药品的临床药代动力学研究结果是制订临床研究方案和临床用药方
案、指导临床合理用药的基础，是药物开发中不可或缺的重要研究内容
之一。药品研发单位应密切结合所研发药品的特点，以科学的态度，本
着为临床用药服务的原则综合考虑，根据需要进行充分的临床药代动力
学研究，并应选择适当时机逐步完成系统的临床药代动力学研究，尽可
能提供全面的人体药物药代动力学信息，以保证临床用药的安全、有效。
说明书中的各项内容均需有足够的研究资料支持，药品临床药代动
力学研究是制订说明书的重要依据之一。如应根据临床药代动力学研究
结果阐述肝、肾损害患者是否需要及如何进行剂量调整，如未进行肝、ഊ26
肾损害的研究，在说明书中应当指出“未在肝、肾损害患者进行研究”，
在说明书的药代动力学、用法用量、注意事项、禁忌症、特殊人群项下，
应对有关内容加以说明。
五、参考文献
1. 中华人民共和国卫生部药政局. 药物（西药）临床研究的技术要
求.《药物（西药）临床及临床前研究指导原则汇编》,1993 ，166.
2. 药品审评中心.《药物审批文件汇编》,1999 ，183.
3. 郑筱萸.化学药品临床药代动力学研究指导原则（试行）.《化学
药品和治疗用生物制品研究指导原则》（试行）.中国医药科技出
版社.2002 年5 月第一版.63.
4. 赵香兰.临床药代动力学.郑州大学出版社，2003 年.第 113 页～
第187 页。
5. 陈新谦，金有豫，汤光.新编药物学.第15 版.人民卫生出版社.2003
年. 第 15 页～第27 页。
6. Malcolm Rowland / Thomas N. Tozer.彭彬主译.临床药动学.第三
版.湖南科学技术出版社.
7. Pharmacokinetic Studies in man. Directive 75/318/EEC as amended.
February 1988.
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9. Guidance for Industry General Considerations for Pediatricഊ27
Pharmacokinetic Studies for Drugs and Biological Products DRAFT
GUIDANCE FDA 1998
10. Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired
Hepatic Function: Study Design, Data Analysis, and Impact on
Dosing and Labeling. FDA 2003.
11. Guidance for Industry Pharmacokinetics in Patients with Impaired
Renal Function — Study Design,Data Analysis, and Impact on
Dosing and Labeling. FDA 1998.
12. Note for guidance on the evaluation of the pharmacokinetics of
medicinal products in patients with impaired renal function. EMEA
2003.
13. Note for guidance on investigation of drug interactions EMEA 1997.
14. Guideline for the study of drugs likely to be used in the elderly. FDA
1989.
15. Clinical investigation of medicinal products in the pediatric
population ( E11).
六、起草说明
本指导原则是在国家药品管理局2002 年颁布的《化学药品临床药代
动力学研究指导原则》（试行）（简称原指导原则）的基础上，参考FDA 、
EMEA 及国内外有关人体药代动力学研究方面的文献与专著而制定的。
与原指导原则相比，本指导原则对以下部分进行了较大修改：ഊ28
在概述部分，本指导原则增加了较大篇幅，对临床药代动力学研究
的概念进行了说明，重点论述了临床药代动力学研究对临床试验及评价
药品安全有效的重要性，并对临床药代动力学研究的各项内容的总体要
求及意义也进行了详细的阐述。增加此部分内容可使研制单位及有关审
评人员对临床药代动力学研究有一个整体的把握和理解。
在整体结构上，针对我国药品研发现状并结合药品审评工作中遇到
的一些问题，本指导原则删除了原指导原则中有关药品分类及人体药代
分期完成的有关内容，而把临床药代动力学研究内容按健康受试者药代
动力学研究、患者药代动力学研究、特殊人群药代动力学研究、药代动
力学与药效动力学的相关性研究四个部分来阐述，以突出临床药代动力
学研究的整体性及系统性。同时，在本指导原则各有关药代动力学研究
设计方案内容中，充实了各项内容选择的理由、需要考虑的特殊情况、
易出现的问题等，对临床药代动力学研究设计等具有较强的针对性。此
种编排，也希望可以起到引导药品研发者主动思考、深入研究的作用，
促进我国药品临床药代动力学研究健康发展。
生物样品分析方法的建立和验证部分，在原指导原则的基础上增加
了人体药代动力学研究中有关各种检测方法的具体应用特点、应用范围
等，突出了方法学研究在人体药代动力学研究中的重要性。
与原指导原则不同，对受试者选择和要求、试验药物的要求等不再
单列项目，而将其合并入单项给药临床药代动力学研究内容中，以使研
究设计更完整、更充实。